1型肾小管酸中毒一个中心两个基本点

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最近由于琢磨某个疑难病例的需要，很是下了番功夫来复习肾小管的生理与病理生理。说是复习，其实相当于从头学习，因为在这个过程中，我发现自己原先对肾小管的了解之肤浅……令人发指。即使经过了这十多天的学习，仍然有很多地方处于懵懵懂懂的状态，甚至有越理越乱的风险。但是在这个过程中，对1型肾小管酸中毒（也叫远端肾小管酸中毒，dRTA）的理解上我却稍有进益，也算是个小小的安慰：

弄清楚始动因素也即“一个中心”是关键，也就是最初发生的改变是什么，而其他的则是由于功能代偿引起的继发性改变。dRTA是远端泌氢障碍所致，也就是说泌氢障碍是这个中心。但是要全面理解dRTA，以下“两个基本点”我们也必须洞若观火：（1）哪些因素可能会导致泌氢障碍；（2）泌氢障碍后导致的继发性改变有哪些。

为了理解第一个基本点，首先我们看一下肾小管的泌氢部位，它是位于肾远曲小管和集合管的闰细胞（图1）。

图1.闰细胞的泌氢过程

从图中我们可以看到，氢离子是由H2CO3解离而成的，而这个解离过程的另外一个产物是碳酸氢根，解离产生的碳酸氢根需要通过氯-碳酸氢根交换体进入血液中。而氢离子的排泄则是一个主动耗能过程，通过H-ATP酶排出至管腔。那么哪些环节出问题可能导致dRTA呢：（1）H-ATP酶的功能障碍。蒸汽机出了故障，肯定会导致氢离子排出障碍。这种情况的遗传性疾病有ATP6V1B1基因（编码H-ATP酶的b单位）和ATP6V0A4基因（H-ATP酶的辅助单位）突变，这两个突变导致H-ATP酶活性缺失，从而出现肾小管酸中毒。而后天的病因最常见的为干燥综合征和类风湿关节炎，这两种疾病患者的肾小管活检可表现为H-ATP酶完全缺失，可能与免疫损伤有关。比较有趣的是，另外一个常见的自身免疫疾病系统性红斑狼疮最常见引起的是肾小球损伤，对肾小管却多数无影响。（2）氯-碳酸氢根交换体功能障碍，从图中，我们可以看到碳酸氢根和氯离子为逆向转运，碳酸氢根进入血液，氯离子进入闰细胞。当该转运体功能障碍时，氯离子进入不了细胞，而碳酸氢根则进入不了血液，从而出现血液中的高氯代酸。同时由于碳酸氢根离子的积聚，氢离子和碳酸氢根离子结合，导致氢离子无法排出至肾小管管腔，进一步加重酸中毒。所以编码氯-碳酸氢根交换体的基因SLC4A1的功能缺陷时，就会出现dRTA，这也是目前报道非常多的家族性dRTA的病因。（3）小管腔侧的细胞膜通透性增加，这个最常见的病因是两性霉素B导致的dRTA。两性霉素B可以插入肾小管管腔侧细胞膜，从而形成滤孔。导致细胞内的钾顺浓度梯度留到小管腔，而小管腔的氢流入细胞内（都是顺浓度梯度），并抑制H-ATP酶的活性。从而导致dRTA。

我们再来看第二个基本点，泌氢障碍导致的后果是什么，这时我们得看看和闰细胞连着的、功能一体的主细胞（图2）。

图2.主、闰细胞的氢、钠、钾交换

如图所示，钠离子通过钠钾泵大量从细胞中泵入血液，从而使细胞内的钠浓度只剩10-30mmol/L左右，这时候必须得大量的小管腔内钠离子进入细胞，但小管腔不做折本买卖，我给你钠，你给我啥？普通情况下是氢、钾一起给，一换二刚好够本。但是dRTA时氢离子分泌障碍，给不了了，咋办？多给你点钾补偿一下，因此大量的钾排出，从而出现低钾血症。但值得注意的是，这种补偿是不完全的，原来两个人干的活，钾一个人虽然多干了，但仍然干不完，所以钠的重吸收是不够的，导致钠丢失增多，从而细胞外液的浓缩，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，来更多的回吸收钠，但是进一步加重了低血钾。而在这一重吸收过程中，为了达到电荷平衡，钠和氯这两兄弟伙会一起回来。这就造成了一个问题，钠本来就不够，回来多了正好，所以血钠基本正常了（但也有时会偏低），氯这个搭顺风车的家伙就沾光了，因此就出现了高氯血症。dRTA的另外一个表现是肾石病：尿液中H+减少（酸化障碍）导致碱性尿引起磷酸钙（草酸钙溶解度受PH值影响较小）沉积，同时，由于酸中毒导致枸橼酸盐在近端肾小管重吸收增多，尿中枸橼酸含量减少（枸橼酸盐是极其强大的钙沉积抑制剂，因为枸橼酸钙的溶解度在所有钙剂中最大，故不容易形成结石），更容易导致结石的形成。还是觉得头晕发蒙？来，看一下这个简略图，是不是好些？（图3）

图3.dRTA的病理生理机制

综上，抓住氢离子排泌障碍这个中心，同时理解导致氢离子排泌障碍的原因和导致的继发性后果这两个基本点，相信你对dRTA会有一个全新的认识。

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