综述慢性肾脏病中胰岛素抵抗与血管功能异
在慢性肾脏病患者中，胰岛素抵抗（IR）作为心血管疾病新危险因子，参与心血管疾病（CVD）的病理生理过程。那么，IR如何影响CKD患者中CVD的发生与发展？有什么内在机制？有什么治疗措施有助于改善CKD患者胰岛素抵抗呢？来自澳大利亚DorisT.Chan等对此进行综述，发表在最近一期的NephrolDialTransplant上。
胰岛素抵抗的定义
胰岛素抵抗(IR)是一种对循环中正常水平胰岛素的生物反应受损的状态，常伴有高胰岛素血症以维持血糖稳定。其以胰岛素介导的血糖处置失调、血糖利用障碍、脂质异常蓄积、脂肪细胞中脂质分解活动增加为特征。在肝脏内，葡萄糖生成增加伴肝糖原合成减少。
胰岛素对血管功能影响的作用机制
胰岛素是一种重要的血管舒张、细胞生长和蛋白代谢调节剂。其作用主要通过激活两条信号通路完成。在血管内，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)通路激活增加内皮一氧化碳合成酶(eNOS)的合成和血管舒张剂一氧化碳的生成。相反地，分裂素活化蛋白激酶(MAPK)通路激活增加粘附分子和血管收缩剂内皮素(ET-1)的产生和释放。MAPK通路的激活同时产生负反馈信号，抑制PI3K通路（图1）。正常情况下，两条通路间相互平衡，保持血管健康。IR将导致PI3K通路受损，MAPK通路相对增强。
图1胰岛素作用对血管功能的影响机制胰岛素受体激活通过两条信号通路调节血管紧张度。胰岛素与其受体结合后，其内部结构改变导致β亚单位的自磷酸化，包括IRS-1等的细胞内蛋白的磷酸化，从而激活受体。IRS-1与PI3-K酶结合增加eNOS的合成，从而增加血管舒张物一氧化氮的生成。另一方面，MAPK通路的激活引发粘附分子和血管收缩剂ET-1的释放。eNOS：内皮一氧化氮合成酶;ET-1：内皮素-1;GLUT-4：4型血糖转运体;IRS-1：胰岛素受体底物-1;NO：一氧化氮;MAPK：分裂素活化蛋白激酶;PI3-Kinase：磷脂酰肌醇-3激酶
如何评估IR
高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验(HEGC)是用于直接评估IR的金标准。在临床和流行病学研究中，对血糖、胰岛素和脂肪因子（adipokines）的测定已经取代HEGC，用于评估IR。在CKD患者中，胰岛素抵抗评估稳态模型(HOMA-IR)与HEGC相关性良好。
IR与CKD的相关作用
IR在非糖尿病性CKD患者的疾病早期已经出现，并与肾功能的下降呈线性相关关系。IR与CKD的相互作用存在多种可能的内在机制，包括血糖失调、尿毒症毒素增多、高血压、炎症、矿物质代谢异常、脂质代谢异常、酸中毒等（图2）。
图2胰岛素与慢性肾脏病相关作用的可能机制CKD：慢性肾脏病;FFA：游离脂肪酸;IR：胰岛素抵抗;IL-6：白介素-6;Nrf2：核因子红细胞系统相关因子2;RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统;ROS：活性氧簇;TNF-α：肿瘤坏死因子-α
在CKD患者通过改善IR影响血管功能的措施
生活方式改变：
减轻体重、低糖饮食、低脂饮食、减肥手术、奥利斯特Orlistat通过限制饮食中脂肪摄入达到减轻体重、戒烟。
药物干预：
二甲双胍、噻唑烷二酮类通过激活过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR-γ）改善胰岛素抵抗、阿卡波糖、肠促胰岛素相关治疗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂、维生素D、抗氧化剂（维生素E、欧米伽3脂肪酸）
新型药物：
胆汁酸多价螯合制(BASs)、选择性PPAR-γ调节剂、双PPAR调节剂（PPAR-α/γ等）、肠道微生态调节剂（益生元等）。
胰岛素抵抗是CKD患者心血管相关危险因子，在血管功能的调节中起重要作用。非药物和药物干预通过调节胰岛素抵抗，改善血管功能，可能有助于减少CKD患者心血管相关结局的发生。需要更多大型、硬终点的临床研究确定相关减少胰岛素抵抗的干预措施对CKD患者心血管相关结局的影响。
编辑：于昉
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