产科两则

编译：戴毓欣博士，范融博士，医院妇产科

1.脑性瘫痪：病因、发病机制及遗传变异对其的影响

2.妊娠期和哺乳期吸食大麻：基于循证医学的综述

脑性瘫痪：病因、发病机制及遗传变异对其的影响

脑性瘫痪（Cerebralpalsy,CP），简称脑瘫，指婴儿出生前、生产中及出生后发生的非进行性脑损害，是对由多种原因导致的、具有多样化的临床表现类型、多种脑部影像学表现、不同程度中枢神经发育异常的一组疾病的描述性诊断。

以往的观点认为脑瘫是由于分娩时严重的低氧和缺血直接导致的。然而50多年过去了，剖宫产率增长了6倍之多，脑瘫的患病率却始终徘徊在每个活产儿中有2-2.5个。越来越多的证据显示绝大多数脑瘫起始于产程开始之前，与早产、先天畸形、宫内感染、胎儿生长受限、多胎妊娠及胎盘异常等高危因素密切相关，此外最新的研究显示遗传变异也是脑瘫发病的重要因素之一，脑瘫的发生则是具有遗传易感性个体在高危因素作用下导致的结果。

出生窒息

“出生窒息”已经是一个过时的医学词汇，并且容易让人误以为新生儿窒息是由于临产晚期或分娩时的急性缺氧直接导致的，实际上很可能胎儿在分娩前较长时间内就一直受到不利因素的影响，而在临近分娩时产生继发性缺氧表现。相似的，“缺血缺氧性脑病”也被“新生儿脑病”所替代，因为绝大多数临床表现为脑部病变的新生儿并没有明确的客观证据证实分娩时经历急性缺氧或缺血，反而常发现存在围产期感染或者是遗传变异等其他高危因素。

重症急性产时缺氧的国际共识

急性或慢性缺氧可导致新生儿代谢性酸中毒，能够通过测定出生时脐动脉血气这个客观指标来判断。如证实有代谢性酸中毒，则说明产程过程中发生了急性缺氧或在孕期和产程发动前存在慢性缺氧的情况。产程中继发的窒息可能不是导致新生儿脑部损伤的必要因素，而仅仅是已经存在的脑部病变发展过程中的必然结果。目前对于产程及分娩过程中因缺氧发生的神经病变已有明确的国际共识标准（表1），能帮助明确少数由新发的急性产时缺氧导致的脑部疾病。前4条为基本条件，后5条作为一组指标共同提示产时发生神经病变的原因。

表1：重症急性产时缺氧的国际共识

产时胎心监护

Cochrane系统评价研究已表明产时持续电子胎心监护并不较间断胎心听诊降低脑瘫发生率。持续性电子胎心监护在上世纪60年代被引进临床时，被认为能过通过早期识别急性胎儿缺氧，进而减少产时脑损伤。但事实上胎心监护对于既往及目前胎儿大脑功能及损伤的评估是间接的，作用极其有限。

产时胎心监护的假阳性率较高，但在目前产科诉讼率高的背景下，产科医师尤其是私立诊所，在无法保证持续监护条件时，常倾向选用剖宫产终止妊娠。产科医师出于保护自我的角度出发，也常因为难以判定的胎心监护结果选择剖宫产，这使得剖宫产率大幅度增加，然而脑瘫的患病率却并没有像想象中那样减少（图1）。目前产科业界及学术研究团体达成共识认为胎心监护对于脑瘫：（1）不能用于判定神经病变发生的开始时间；（2）不能用于确定可逆转病变的时间点；（3）不能做出提早剖宫产终止妊娠“有可能”避免脑瘫发生的判定。

图1：过去50年剖宫产率和脑瘫患病率的比较

孕期与脑瘫发生相关的高危因素

越来越多的临床证据显示脑瘫的发生更可能与孕期长时间宫内疾病相关，其中包括遗传变异及其他促发因素，如宫内细菌或病毒感染、宫内生长受限、产前出血、脐带绕颈紧和先兆流产等。但即使在出生多年后回顾性分析也很难判定导致神经病变的具体因素到底是哪一个或哪几个起作用（表2）。

表2：脑瘫的流行病学及遗传学高危因素

早产

早产是脑瘫的主要高危因素之一，可见于35%的脑瘫患者中。随着孕周越小，脑瘫发生风险越高。小于33周的早产儿发生脑瘫风险是足月儿的30倍之高，大约为每个活产儿中有70个。虽然早产儿发生脑瘫的原因仍可能有感染、基因变异和宫内生长受限等因素的参与，但其主要发病过程可能与足月儿脑瘫有本质不同。

先天畸形

脑瘫患儿中合并先天畸形的发生率明显高于普通新生儿人群，尤其是合并大脑畸形，如脑裂畸形或脑水肿。其他非大脑畸形如心脏、骨骼和泌尿系畸形也明显增加。这种相关性提示遗传因素可能是脑瘫发生的重要因素之一。

宫内感染

产前可导致脑瘫或脑白质损伤的原因也包括感染，例如母体感染影响胎儿及其大脑发育（从孕期到分娩甚至是新生儿期）。孕期病毒或细菌的感染常无明确临床表现，较易忽视，且胎盘也常常没有送病理学检查证实感染的存在。文献显示经组织学证实的胎盘或胎膜的绒毛膜羊膜炎或是孕期的发热，其足月新生儿发生脑瘫的风险增加4倍（OR3.8；95%置信区间1.5-10.1）。

胎儿免疫异常和血栓形成倾向

继发于感染或炎性反应的细胞因子异常升高可能导致对胎儿或新生儿神经细胞发育产生自身免疫性损伤。早产儿尚未发育成熟的大脑在这种炎性反应中更易受到损害。此外既往基因方面的研究显示遗传性血栓形成倾向（亚甲基四氢叶酸还原酶cCT突变和凝血酶原基因cGA变异）和某些细胞因子多态性（白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子、甘露糖结合凝集素）也与脑瘫发生相关。

胎儿宫内生长受限（IntrauterineGrowthRestriction,IUGR）

合并IUGR的足月儿发生脑瘫的风险增长10-30倍之高。尤其是随着IUGR程度加重，痉挛型脑瘫的发生率更高。有研究显示脑瘫发生风险从第20百分位以下开始逐渐增加，当小于第3百分位时则更甚（图2）。目前暂无随机对照研究显示提前终止妊娠能降低IUGR患儿发生脑瘫的风险。IUGR患儿对于缺氧的耐受性差，目前也没有可能探知或判定孕期脑瘫的神经病变起始于何时。

图2：IUGR出生体重与脑瘫患病率

多胎妊娠

每多一胎妊娠增加脑瘫发生风险2倍。IVF-ET妊娠双胎的每个胎儿发生脑瘫的风险增加4倍（9.5/），也进一步支持辅助生育中应行单胚移植。

分娩过程中脐带缠绕

脐带绕颈紧是潜在的慢性窒息因素，增加痉挛型脑瘫的发生风险。大规模人群调查显示脐带绕颈紧（需要在胎肩分娩前断脐）或脐带真结使痉挛型脑瘫发生风险增加18倍（OR18；95%置信区间6.2-48）。

肩难产

肩难产在分娩时难以预测并处理起来极其棘手，严重时可导致骨折、死产或是严重的急性缺氧。在确认肩难产导致脑瘫前必须除外其他可能致病因素，并且新生儿脐动脉血气证实存在代谢性酸中毒。

胎盘异常

绒毛膜羊膜炎和脐带炎，尤其是坏死性脐带炎均是分娩前感染的证据，也是流行病学调查中与脑瘫发生增加密切相关的因素之一。慢性绒毛炎、大面积梗死、胎儿血栓栓塞性血管病变和胎粪相关胎儿血管坏死均是脑瘫或神经病变的高危因素。因此临床医师对于有脑瘫风险的新生儿要注重胎盘病理学检查和脐动脉血气检测。

十、孕期病毒感染

研究显示巨细胞病毒和EB病毒感染增加脑瘫发生风险。流行病学尚无证据显示孕期上呼吸道感染与脑瘫相关，但显示细菌性泌尿系感染与脑瘫发生率升高相关。

十一、表现为脑瘫的先天性代谢缺陷

最新的系统回顾性文献显示目前共有隶属13类67种可治疗的先天性代谢缺陷和超过20种不可治疗的先天性代谢缺陷，其临床表现与脑瘫类似。先天性代谢缺陷也仅占脑瘫患儿的0.1-0.2%，但鉴于此病可治疗纠正，识别这类患儿很重要，新一代测序技术能有助于鉴别。

十二、脑瘫的遗传因素

鉴于先天畸形、近亲家庭或单卵双胎中脑瘫发生率高，遗传因素一直被认为是脑瘫的原因之一。但以往脑瘫遗传学病因研究对于致病基因的确认受技术手段制约，其重要性也仅被认为占脑瘫发生的2%，随着二代测序技术的开展应用，包括全外显子测序技术（WholeExomeSequencing，WES）和基因拷贝数变异（CopyNumberVariants，CNVs）等，脑瘫的遗传病因学研究已经从基因关联性的检测转变到致病突变的确认，目前认为31-45%的脑瘫可能与遗传变异相关。最后所有检测到的可能致病的遗产变异均需要经过功能学检测进行证实。

目前也有很多对脑瘫病例的研究显示致病因素不仅仅是单个基因的变异，而更可能一系列遗传变异最终导致的结果，同时这些遗传变异可能增加了个体罹患脑瘫的易感性，而在其他外界高危因素的作用下最终导致脑瘫发生，如IUGR、感染、早产等。

十三、男性性别

绝大多数流行病学研究都显示，男婴较女婴患脑瘫的风险更高，约为1.3:1。X染色体隐性突变可能与之相关，使得男性对于基因突变的耐受性较女性差。

预防脑瘫的措施

过去50年，产科和新生儿诊治技术大幅度改善，剖宫产率增加了6倍之多，但除了头部亚低温治疗能降低极小一部分足月儿患脑瘫的风险，脑瘫的发生仍然未得到有效的抑制。目前所有回顾性研究都没有发现选择性或急诊剖宫产对脑瘫发生起到保护作用，但进行前瞻性随机研究也是不切实际的。系统回顾性研究显示在早期应用硫酸镁有轻度降低早产儿脑瘫的作用。

基于病因的脑瘫分级分类

前面提及到脑瘫的诊断实际上是描述性的临床诊断，因此对于所有脑瘫的诊断都要十分谨慎，并且要尽可能找出其可能致病原因，更要充分排除其他容易误诊的疾病。Develop-mentalBrainDisordersDatabase(DBDB:







































浙江最好的白癜风医院
贵州最好的白癜风医院

转载请注明：http://www.gdnkm.com/szdcs/1785.html