CADASIL

CADASIL

伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL），于年由Sourander首先报告，90年代初报道日益增多，受到人们 　　偏头痛，首次发作时间早于卒中发作约10年，与性别无关。大约20%～30%的患者有先兆症状，少数无先兆症状。先兆症状为偏头痛，发作前可有5～15min单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等，一般不超过1h。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、惧怕响等。多数患者反复发作，每次持续时间为数小时（2～48h），发作间期可无症状。在MRI可发现明显T1加权像低信号，T2加权像高信号的白质异常，部位主要在基底节和皮质下白质，无症状时即已存在。虽然与家族偏瘫性偏头痛（familialhemiplegicmigraine,FHM）病变均定位于19号染色体，但FHM发病，通常在青少年时期，预后良好且MRI无异常发现。

1.2多发性皮质下梗死

　　大约80%的患者有多发性皮质下梗死表现，发作时间通常在40～50岁。部分表现为短暂性脑缺血发作（TIA），更常见的为反复皮质下梗死，部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等。CADASIL的重要特点之一是约84%患者无高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素。部分病人可表现为4种腔隙性脑梗死症状，如纯运动性卒中，共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉运动性卒中。此外，也可有小梗死的病理表现，如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。

1.3进行性血管性痴呆和精神障碍

　　约31%患者表现为进行性痴呆，此为该病发展的一个阶段，例如注意力下降、执着、冷漠、认知功能障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。约20%患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向。

1.4癫痫

chabriat等报道一个法国家系45名患者中有3例为癫痫大发作。Malandrini等报道一个意大利家庭并无CADASIL典型表现，仅以癫痫发作为主要表现。

2神经影像学检查

2.1头颅MRI

　　在白质和基底节区MRI可见T1多个低信号，T2高信号。主要分布在室周、颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊，基底节（尾状核、豆状核、苍白球和丘脑），且多呈对称性分布。幕下、小脑异常少见，皮质多无异常信号。年龄70岁以下且无临床症状者，一般MRI可无异常发现。影像学表现与年龄有一定关系，即在30～40岁年龄段，50％有MRI或CT异常，25%有临床症状；超过60岁，66%有MRI异常且伴有临床症状。

2.2DSA检查

CADASIL患者不适宜行脑血管造影。有人报道，16例患者作脑血管造影，11例发生并发症。主要为语言困难、视觉异常或皮质性黑蒙、精神错乱、运动或感觉异常、癫痫发作、头痛、呕吐、眩晕等。其中38%患者为一过性副反应，可逆性反应占19%，永久性反应占13%。其发生机制可能是Notch3基因突变导致血管超微结构功能改变，加之造影剂的毒性反应诱发。

2.3SPECT检查

　　新近Mellies等报道，用SPECT观察11例患者，发现颞叶和额叶血流量减少。认知功能下降的患者，基底节灌注不足最明显。也有人报道，无症状CADASIL患者脑代谢率可正常，但亦存在明显脑血流灌注不足，在痴呆患者可见氧消耗率降低。

3病理检查

　　广泛基底节脱髓鞘和白质梗死是其病理特征。病理解剖可见广泛白质和基底节以及软脑膜动脉血管病，白质散布多个小坏死灶，有不同程度的组织破坏，如组织呈海绵状疏松，髓鞘脱失和囊状梗死，反复豆状核囊性血肿。皮质灰质和皮质动脉正常。组织学检查发现动脉平滑肌细胞之间间隙疏松，血管内皮细胞可正常或肿胀。血管壁增厚并含有一种嗜伊红样物质，并沉积在血管中层和血管内弹性膜，与动脉粥样硬化和淀粉样血管病不同。电镜发现在动脉中层和弹性膜间有电子密度颗粒状嗜锇性物质（granularelectrondenseosmiophilicmaterial,GEM）沉积，环绕动脉平滑肌细胞，动脉平滑肌细胞膜增厚，线粒体肿胀。GEM不仅在脑血管中存在，外周组织如皮肤血管、肌肉、腓神经也有发现。因此，进行简便的皮肤，肌肉或外周神经活检就可获得病理诊断。新近有人报道在受累动脉肌细胞中发现，热休克蛋白（HSP70）、α-B晶状体蛋白和泛素（ubiquitin），GEM可能是α-B晶状体蛋白引起的一种免疫反应所致。

4分子生物学检查

年Tournier-lasserve等首次从两个法国的CADASIL家系中将CADASIL基因定位于19q12，即在D19S到D19S的2cM区域上。进一步用微小卫星标志物D19S，D19S，D19S和D19S分析发现CADASIL基因位于着丝点区域D19S，端粒区域位于D19S。6年确定CADASIL缺陷基因为Notch3基因。Notch3基因主要编码高度保守跨膜受体，并参与胚胎发育过程中特异性细胞死亡过程。它包含33个外显子，编码一个氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。对果蝇的研究表明，Notch3细胞内结构域参与了配体结合，与细胞内信号传递活动有关。Joutel等从14名CADASIL患者中发现10种不同错义突变。新近报道从50例患者中发现有45例（90%）发生错义突变，无突变占10%。所有45例突变包含在EGF重复片段增多了（37/45）或减少了（8/45）一个半胱氨酸碱基，导致半胱氨酸碱基数目发生变化。其中一个显著特点是大部分患者的突变发生于外显子3或4。Notch3基因突变的检测为CADASIL的诊断提供了新方法。但目前尚无对应于卒中、血管性痴呆或偏头痛的Notch3突变发生频率的数据。进一步对人类Notch3基因分子结构的深入研究将有助于CADASIL分子病理学的了解。

5治疗

　　本病预后较差，病情呈进行性发展，尚无特殊治疗方法。

年Sourander等首先描述：家族遗传性，中年起病，反复缺血性脑卒中发作并进行性加重，伴智力障碍为临床特征的非动脉硬化性、非淀粉样变性脑血管病。

年TourinierLasserve等将此病基因定位于第19号染色体短臂，并命名为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。

6年确定本病为NOTCH3基因错义突变。

CADASIL诊断标准：

1．有明确家族史，没有动脉硬化的危险因素；

2．中年发病，平均发病年龄45岁，主要表现为进行性加重的皮层下梗塞症状、智能减退、痴呆、情绪紊乱和偏头痛等；

3．CT及MRI显示：广泛多发性脑白质病变和梗死灶；

4．皮肤和脑组织活检没有动脉硬化和淀粉样变性，超微结构可找到嗜锇颗粒；

5．基因检查示：19号染色体NOTCH3基因第4外显子错义突变。

CADASIL临床确诊标准：在可能CADASIL诊断标准的同时，与第19号常染色体连锁和(或)病理证实有颗粒状嗜锇性物质沉积改变的小动脉病。

①50岁前发病；

②出现下列临床表现中至少2条：症状持久的脑卒中发作、偏头痛、明显的情感异常、皮质下痴呆；

③无脑血管病的危险因素；

④常染色体显性遗传证据；

⑤MRI显示脑白质异常，而无脑皮质梗死灶。

①患者多中年发病（50岁后发病）；发病早期的主要表现是记忆力下降。

②反复发生症状不持久的脑卒中发作；轻度情感异常；多发性脑梗死及皮质性痴呆；

③有轻度的脑血管病危险因素，如轻度高血压、轻度高脂血症、吸烟、口服避孕药；

④家系遗传：家系中有多个成员发病，符合AD系谱的特点；遗传情况不明。

⑤皮肤活检可见患者皮肤小血管玻璃样变。

⑥影像学检查：MRI显示非典型性脑白质病。可见，脑室周围多发的梗死灶及白质变性，可累及两侧半球皮层、白质及脑室周围、基底节、桥脑白质等部位。

①70岁后发病；

②严重高血压或伴有心脏病或全身性血管病；

③家族中无类似发病者。

一组图片同一种病

?

?

?

影像学:脑白质变性，底节区多发腔隙性梗死灶,Virchow－Robin腔,颞极损害,病理血管壁增厚，首先考虑:CADASIL

从片子看患者皮层下广泛缺血，应该是CADASIL。

CADASIL不但可以引起皮层下的病变，还可以累及脑干。

CADASIL的微出血是很常见，也就是所有小血管病都容易引起微出血，比如CAA、皮层下动脉硬化性脑病、糖尿病微血管病变、CO中毒等以及很多脑病。

从眼底片看，似乎提示小血管病变。从病理上看CADASIL也应该可以累及眼底的小动脉。

答案：CADASIL

奇怪的脑出血一例

56岁，男性患者，六年前诊断为MS。本次因为在家里跌到后精神异常，不认人就诊。急诊室发现患者不能执行命令，言语不清，构音障碍。

既往：COPD，前列腺癌切除术后。否认高血压及糖尿病史。母亲已经去世，诊断过MS，表现为痴呆，卒中发作，平日有头痛史。

?

答案：CADASIL

从影像上看，应该是典型的白质脑病合并脑出血。这种小灶性出血的病因，个人认为和普通的脑出血的病因没有差别。临床下的微出血和这种小灶性出血概念应该是不同的。现在研究比较热门的话题是T2加权梯度回波成像发现一些临床下的微出血。

脑内微出血（MB）的发病机制尚不十分明确。目前有研究发现影响其发生的因素有年龄、高血压、腔隙性脑梗死、CADASIL等,而高血压又是其中最重要的独立危险因素。高血压可引起脑内微小动脉透明变性、Charcot-Bouchard微动脉瘤形成和动脉中层退行性变,Charcot-Bouchard微动脉瘤的瘤壁薄、纤维化形成,缺乏弹力纤维层和平滑肌层,高血压可使血管在形成动脉瘤之前或之后破裂。组织病理学研究发现,MB大多发生在这些小动脉或微动脉瘤的周围,故推测高血压导致的微小血管病变与IMB的发病有关。MB也常存在于非高血压病人中,例如脑血管淀粉样变性患者。脑血管淀粉样变性是一种有淀粉样物质沉积的小血管病变,一般仅累及皮质及邻近的软脑膜血管,不累及基底节、丘脑、脑干等深部结构。脑血管淀粉样变性可引起小动脉夹层和微血管瘤的形成,进一步发展后可引起动脉管壁的纤维素样坏死,引起出血。

与高血压引起的微动脉瘤不同的是,脑血管淀粉样变性的病变局限,而高血压引起者的病变在脑内分布广泛。组织病理学研究发现,在合并脑血管淀粉样变性的高血压病人中,MB的分布更加广泛。因此,除高血压所致的微小动脉病变外,不能排除一些MB的发生是脑血管淀粉样病变的结果,脑血管淀粉样病变也可能参与了MB的发生。腔隙性脑梗死和脑白质病变均是脑内小血管病变引起的缺血性脑损害。KATO等通过调查发现MB的数量和腔隙性脑梗死的严重程度有一定的相关性，另外有人发现MB的数目与脑白质的病变程度呈正相关,同时发现腔隙性脑梗死病灶的数目、脑白质病变的程度和IMB的数目呈正相关;SCHONEWILLE等认为,MB与腔隙性脑梗死有着共同的病理学基础,推测两者之间存在相关性。以上研究结果均表明,腔隙性脑梗死、脑白质病变的严重程度与IMB呈正相关。

CADASIL是遗传性小动脉病变,由NOTCH3基因突变引起。CADASIL是遗传性小动脉病变,由NOTCH3基因突变引起。年,LESNIKOBERSTEIN等对15个家庭的例NOTCH3基因突变者进行的研究发现,MB与NOTCH基因ArgCys的突变相关,故认为NOTCH3基因突变是MB的独立危险因素之一,但是该研究的样本数较少,结果有待进一步证实。

LEE等在一项关于IMB危险因素的研究中发现,MB与血清总胆固醇水平和HDL-C水平明显相关,故提示血脂也可能与IMB的发生有关。

几乎所有的白质脑病都可以合并微出血（是不是应该描述为微出血？），包括CO中毒性脑病、高血压脑病、中毒性脑病等。

另外常常合并小灶性脑出血的原因，除了高血压以外，个人认为和下面的因素有关：

CAA

皮层下动脉硬化性脑病

CADASIL

长期服用ASP

MS

多发脑梗死

白质疏松

本例患者表现脑室周围广泛病变，白质脑病，结合患者家族史，其目前的卒中样起病过程，高度怀疑CADASIL。CADASIL也是微出血的常见原因之一。

转载请注明：http://www.gdnkm.com/szdyy/4872.html