新生儿窒息多器官损害的临床诊断标准解

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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“新生儿窒息多器官损害的临床诊断标准”解读

　　　　

全国新生儿窒息多器官损害临床诊断多中心研究协作组

　　　　　　

窒息缺氧胎盘血流阻断时为保证心脑供血会导致心输出量重新分布而引起其他脏器的损害，窒息持续加重时形成严重代谢性酸中毒（pH≤7），并导致心脑损害[1]。窒息酸中毒引起新生儿主动脉舒张压下降，促使冠状动脉收缩使心脏灌注及全身灌注不足，不仅心脏缺血缺氧加重，还进一步累及各器官的灌注压而发生损害[2-6]。但是目前，国内外尚无新生儿窒息多器官损害的多中心研究，更无公认的诊断标准、常规或指南。在清华大学自主科研基金资助下，全国新生儿窒息多器官损害临床诊断多中心研究协作组（简称协作组）成立，提出结合Apgar评分和出生时脐动脉血pH诊断新生儿窒息，及新生儿窒息多器官损害的诊断标准[7]，并根据此标准进行了新生儿窒息多器官损害的多中心前瞻性研究[8-9]。研究结果认为该新生儿窒息多器官损害的临床诊断标准[7]较全面，且更深入，具有较好的临床意义，现对该诊断标准进行解读，以指导临床实施。

　　　　　　　　　　一、新生儿窒息诊断标准及其意义

自年11月协作组成立时就提出：（1）强调产儿协作，窒息新生儿生后要行脐动脉血pH值检测；（2）探索脐动脉血pH≤7与生后1、5minApgar评分结合诊断新生儿窒息；（3）生后数小时（2~6h）内床旁动态监测振幅整合脑电图（amplitudeintegratedelectroencephalogram，aEEG）等；（4）运用生后脐动脉血pH≤7及早干预并预测预后；（5）进行新生儿复苏后监护、多器官损害的常规检测和及时相应干预。

经过协作组研究得出生后脐动脉血pH≤7对新生儿窒息诊断的优点[8-9]：（1）符合新生儿窒息的持续缺氧心脑损害及多器官损害的本质；（2）向国际窒息诊断标准靠近；（3）窒息后近、远期预后预测值明显增加；（4）有助于对危重儿的及时发现及早期干预；（5）初步的循证依据显示诊断评估的敏感度并不高，但诊断的特异度及评估预后的阳性预测值均高。

协作组研究显示，例窒息新生儿中pH≤7.15时新生儿窒息诊断敏感度、特异度及阳性预测值分别为65.96%、56.25%及52.54%；而pH≤7.00分别为42.55%、87.55%及71.43%，pH≤7.00要比pH≤7.15更好[8]。重度窒息严重代谢性酸中毒组（pH≤7.00）中，多器官损害占90.7%；多器官损害组病死率为4.9%，且死亡病例均在重度窒息合并严重酸中毒且发生多器官损害组。因此，窒息诊断中加入生后脐血pH≤7对多器官损害发生率和病死率的评价更有意义[9]。重度窒息合并严重酸中毒（pH≤7）患儿心脏损害发生率明显高于非严重酸中毒患儿（pH＞7）（14/18与4/11，P=0.）[10]。

协作组采用受试者工作特性（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线评估pH值与窒息心脏损害的关系，发现ROC曲线下面积为0.（ROC

曲线下面积在0.5~0.7之间说明有一定的诊断价值），当脐血pH=7.时敏感度为0.，特异度为0.；检验窒息脑损害时ROC曲线下面积为0.（ROC曲线下面积0.7~0.9之间认为诊断价值较高），当脐血pH=7.时敏感度为0.，特异度为0.75；重度窒息发生多器官损害的风险是轻度窒息的6.32倍（95%CI：3.85~10.39，P＜0.01）。

目前在国内推荐分娩时检测脐血血气难度较大，澳大利亚和新西兰的研究指出，在三级产科中心推荐常规检测脐血血气可改善围产期预后，且有助于将此技术培训到二级、一级产科中心；但在较高危情况时，乳酸测定也是一个合适选择[11]，值得我国借鉴。希望在中华医学会的领导组织下，产儿科加强合作以完成逐级培训及推广。

　　　　　　　　　　二、新生儿窒息多器官损害诊断标准及其确立

协作组成立后，在医院年[12]及年[13]诊断依据的基础上拟定并讨论决定了新生儿窒息多器官损害的临床诊断标准[7]。研究选择年11月至年2医院新生儿科和重症监护病房收治的新生儿。纳入标准：（1）足月儿和胎龄＞34周的早产儿，且出生体重大于g；（2）完成动态多功能监护。共纳入符合标准者例，其中男例，女例，平均胎龄为（38.9±1.8）周，平均出生体重为（.7±.9）g。以上述标准[14]诊断的窒息患儿多器官损害及各单器官损害的发生率见表1[9]。

　　　　　　　　　　三、协作组窒息多器官损害诊断标准新推出的监测项目解读

（一）脑损害

本标准强调窒息脑损害的诊断要符合中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）诊断标准[15]，并在此基础上新增加了2项。

1.aEEG：是国外近年来应用于新生儿临床的一种无创脑功能监测技术，具有操作方便、图形直观、容易分析及能床旁连续监测等优点。信号经振幅压缩整合，纸速6cm/h，临床上观察到是叠加的部分。aEEG可作为中、重度HIE的早期辅助诊断及不良预后评估的手段。应用aEEG进行持续脑功能监测已成为国外重症监护病房日常监护的重要组成部分。

发病2~24h内监测aEEG对窒息多器官损害诊断的敏感度为35.7%、特异度为93.8%，阳性预测值为83.3%，很有价值。窒息多器官损害组异常率为35.7%，显著高于非多器官损害组（6.2%），7d后复查2组差异无统计学意义。如果7d后监测aEEG仍然存在异常，显示预后不良与报道基本一致。上海医院探讨早期aEEG监测判断HIE预后的meta分析将连续性低电压、爆发抑制、癫痫持续状态及平台电位作为判断严重异常aEEG的标准，睡眠觉醒周期异常也为aEEG异常的标准，评估新生儿HIE预后不良的敏感度范围为72%~%，特异度为73%~%。生后3h时分别为90%及72%，6h为90%及78%[16]。医院将aEEG监测纳入窒息多器官损害的诊断标准。

2.头颅MRI及其弥散加权成像：应作为常规。医院需做头颅B超、CT，且应动态观察。

（二）肺损害

实践证明肺损害的诊断标准（符合以下任意1条即可诊断）：（1）呼吸衰竭；（2）需要呼吸支持；（3）持续性肺动脉高压；（4）肺出血。

需要呼吸支持是本标准新加的。协作组研究得出，以上4条对诊断评估的特异度和阳性预测值均高，特异度分别为98.6%、71.9%、99.6%及%；阳性预测值分别为90.6%、90.1%、91.7%及%；敏感度以需要呼吸支持较高，为67.7%，其他在13.4%以下。表明对诊断及预后评估都有很好的价值。

（三）心脏损害

应重视临床表现对诊断心脏损害的重要性，既往存在心脏损害临床诊断扩大化现象，只要心肌酶中肌酸激酶（creatinekinase，CK）及其同工酶MB（creatinekinaseisoenzyme-MB，CK-MB）增高，不管缺氧程度及是否有临床表现就诊断心脏损害。国内2年提出CK和CK-MB增高需结合临床表现之一才能诊断[17]，并写入年第4版《实用新生儿学》[13]。此次协作组制定的标准又强调2个项目[9]。

1.超声心动多普勒监测：应用多普勒组织成像研究发现，窒息后心功能综合指数（Teiindex）较未窒息患儿明显下降，因此多普勒组织成像技术能够更敏感地捕捉到窒息早期心肌功能损害，显示二尖瓣收缩期峰值速度，舒张晚期峰值速度均低于正常对照新生儿[18]。医院报道显示，例窒息新生儿中，35例（34.6%）发生心脏损害，其二尖瓣收缩期峰值速度、舒张晚期峰值速度及室间隔峰值速度均低于正常对照新生儿，且窒息愈重降低愈明显，提示窒息患儿的左心室收缩及舒张功能均降低，且与窒息严重程度相关。对于窒息心脏损害诊断有一定价值，特异度为51.7%，敏感度为88%[10]。

2.心脏肌钙蛋白T（cardiactroponinT，cTnT）测定：cTnT主要以结合形式存在于心肌细胞调节蛋白纤细的终丝上，其含量高于CK-MB。所以，cTnT在心肌损伤后升高的幅度也远远高于CK-MB。cTnT最早在症状出现后2~3h就可检测到，第5天仍明显高于正常，可持续7d以上。研究认为，cTnT可能是评估窒息心肌损害的非常有用的实验室指标，当cTnT＞0.1ng/ml时即提示窒息心脏损害[19]。近年来研究焦点集中在运用心脏标记物（markers）评估围产期窒息的预后。Simovic等[20]对91例足月新生儿（55例窒息，36例对照）生后24~48h同时测定cTnT、脑钠肽、CK-MB及C-反应蛋白，结果显示窒息组均明显高于对照组，尤其是cTnT（8.63与4.43mmol/L，P=0.），而且cTnT水平与5minApgar评分负相关（r=－0.，P=0.）；新生儿早期cTnT＞0.μg/L预示死亡的敏感度和特异度分别为84.6%及85.9%。Montaldo等[21]认为，cTnT可作为围产期窒息新生儿18月龄时神经发育预后的标记物，该研究中例窒息新生儿生后12hcTnT值与18月龄时智力发育指数呈负相关（r=－0.69，P＜0.05），与运动发育指数也呈负相关（r=－0.39，P＜0.05）。

（四）肾损害

Sweetman等[22]论述了新生儿窒息急性肾损害的诊断和监护，提出4个急性肾损害生物标记物：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C、尿白细胞介素-1和肾损伤分子-l，并已经成为窒息急性肾损害的早期敏感指标[23],。尽管此次协作组制定的标准中未纳入，医院可作为常规检测，同时要重视尿量的监测与记录，且推荐以下2项检测。

1.肾损害公认及敏感的指标[23-24]：血β2微球蛋白和尿β2微球蛋白是公认的能早期反映肾功能改变的灵敏指标。新生儿窒息后在缺氧缺血等病理因素作用下，肾血流量减少，肾小球滤过功能下降，血中β2微球蛋白升高；肾小管细胞损伤坏死使重吸收功能下降，尿中β2微球蛋白浓度也升高。β2微球蛋白含量与窒息的严重程度明显正相关。

2.窒息新生儿生后1周内动态监测肾动脉血流变化：研究显示，窒息新生儿生后第1天肾动脉血流速度和血流量降低，阻力升高，这种改变随窒息程度加重而加重，轻度窒息患儿在3d内恢复，重度窒息患儿完全恢复常需1周以上；而且，新生儿低氧血症的程度与肾血流速度减慢的程度呈高度正相关。利用多普勒超声在新生儿生后第1天观察肾动脉血流速度是预测急性肾功能衰竭的重要指标，其敏感度为%，特异度为63.6%[23-24]，值得推荐。

医院例窒息新生儿中39例（35.13%）发生肾损害，重度窒息组肾损害的比例高于轻度窒息组[54.05%（20/37）与25.68%（19/74），P＜0.05]；肾血流检查显示，轻度窒息、重度窒息及严重酸中毒患儿右肾收缩期峰值血流速度及舒张末期血流速度低于对照组；肾血流对肾损害的诊断评估敏感度为51.6%，特异度为73.8%[25]。

（五）肝损害

丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）主要存在于肝细胞内，是反映肝细胞损害最直接和最敏感的指标之一，也是判断窒息肝损害最常用的指标。窒息肝损害由肝细胞缺氧引起，它的特点是血清肝酶水平多于缺氧发生后立即开始升高，损伤后1~3d达高峰，7~10d后明显下降或恢复正常。

研究显示，围产期窒息患儿中ALT升高很常见，通常于生后24~72h达高峰，6~12d后急剧下降，但血清酶学的水平与HIE的严重程度无关。该研究以1minApgar评分＜7分为窒息诊断标准，ALT大于正常对照2个标准差为肝损害诊断标准，结果显示62例窒息患儿中56%ALT升高大于上述标准，ALT升高的峰值在24~72h[26]。有研究将生后1周内ALT＞U/L作为肝损害的诊断标准，其结果显示窒息肝损害的发生率为85%，是因为其新生儿窒息的标准太高[27-28]。研究发现，24h时ALT＞80U/L预测肝损害的敏感度、特异度及阳性预测值分别为82.4%、99.5%及96.55%；7d时为44.8%、99.4%及92.9%。无论24h还是7d时其特异度及阳性预测值均高，有实用价值[25]。因此，将血清ALT＞80U/L作为窒息肝损害的标准是合适的。

新生儿窒息及其导致的多器官损害会引起严重后果，围产工作者要充分认识：须加强心肺复苏，将纠正低氧血症及增加冠状动脉和全身灌注作为窒息复苏重点；并须在出生时测定脐动脉血pH值，对pH≤7的窒息新生儿更需要监测多器官损害情况，做到早干预和正确评估预后。协作组以出生时脐动脉血pH≤7结合Apgar评分诊断新生儿窒息[14]，可使评估诊断与判断预后的意义更深入。对多器官损害且发生严重代谢性酸中毒的危重患儿更可及早干预、降低病死率。这个诊断标准[7]较全面、更深入，初步取得循证依据[8-9]是可喜的，可推广使用，并希望在实践中不断修正完善。

（虞人杰　王俊怡　刘淑芳执笔）

　　　　

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