健康科普遗传性代谢病

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遗传性代谢病

遗传性代谢病（IMD）是由遗传基因缺陷引起的生化代谢异常，为新生儿医学的重要组成部分。年Garrod首先描述，提出先天代谢异常的概念，并沿用多年。诊断技术的飞速发展如应用串联质谱技术（MS／MS）进行早期诊断，加之临床经验的积累，能作出精确诊断的IMD病种和数量迅速增加。由于本类疾病是遗传决定的生化代谢异常，现统称为遗传性代谢病。任何器官、组织都可受累，临床表现多样，重症常在新生儿期有急性症状，需采取急救措施。本类疾病多为常染色体隐性遗传，还有些为X‐连锁或线粒体遗传。

遗传性代谢病的病因是基因突变，导致酶（蛋白质）的生物合成障碍、受体缺陷、细胞膜功能异常等，使体内代谢过程不能正常进行。在代谢受阻的情况下，底物及其衍生物在体内蓄积，产物缺乏，引起一系列代谢紊乱的临床症状。多数疾病的酶缺陷为单一的，也有少数疾病为多种酶缺陷综合作用的结果。

生前，由于胎盘提供营养及对毒性代谢产物的排出，使胎儿得到保护，故很多代谢病患儿出生后前几天不出现症状或开始时症状轻微，不被注意。急性起病的先天代谢异常主要表现拒食、呕吐、呼吸困难、顽固性惊厥、昏迷等，多误认为是严重感染、心肺疾病、癫痫等，患儿常在确诊前死亡，而死后尸检又无特殊发现，这是新生儿医学的一个难点。因病情严重被收入NICU的患儿，能否得到及时诊断及正确处理，很大程度取决于儿科、新生儿科医生的认识水平。任何婴儿有不能用其他原因解释的非特异性症状都应想到本类疾病的可能。目前的误区是认为本类疾病少见，实际发病率比想象的要多，国外有报道本类疾病平均发病率为1/。至今，发现的此类疾病有多种，新生儿期出现症状的约种，由于各种原因常被误诊。据统计，临床诊断为新生儿HIE中约有25%证实为先天问题。此外，此类疾病常合并感染而死亡，也常被误认为是感染。

本类疾病的特点是进行性加重，常致夭折或终身残疾，其中以神经、智力残疾为最多；单一病种患病率较低，但总体发病率较高，是严重影响人口素质，造成家庭和社会沉重负担的主要原因之一。正确处理此类疾病一方面可以减少发病及死亡，另一方面为遗传咨询服务，因此即使是目前不能治愈的疾病，对先证者确定诊断也是非常重要的。此类疾病是国内外遗传学及新生儿学工作者致力研究的课题。

下面鹤壁市妇幼保健院挂职业务副院长崔清洋博士将从遗传性代谢病的分类、病因及发病机制、临床特点、诊断步骤、处理原则及产前诊断一一介绍，而发表在中华医学遗传学杂志年第一期的戊二酸血症1型诊治专家共识吹响了所有出生新生儿遗传代谢病筛查的号角（产科及新生儿科），而不仅仅限于高危新生儿的筛查。

一、分类

先天代谢异常种类繁多，本节主要讨论新生儿期出现症状以及虽可不出现症状但早期诊断和早期治疗可以防止疾病的发展，否则导致不可逆损害的疾病。

1.氨基酸代谢：苯丙酮尿症，非酮性高甘氨酸尿症，遗传性酪氨酸血症，同型胱氨酸尿症，枫糖尿病，维生素B6依赖症，赖氨酸蛋白不耐受，高颉氨酸血症，高β丙氨酸血症，高鸟氨酸-高血氨-高瓜氨酸尿症等；

2.有机酸代谢病：异戊酸血症，甲基丙二酸血症，丙酸血症，全化酶合成酶缺陷（早发多种脱羧酶缺陷），生物素酶缺陷（晚发多种脱羧酶缺陷），戊二酸血症1型，戊二酸血症Ⅱ型(多种乙酰辅酶A脱氢酶缺陷)，3-OH-3甲基戊二酸血症，甲羟戊酸尿症，2-甲基乙酰乙酰CA-硫解酶缺陷，甘油酸血症伴高甘氨酸血症，谷胱甘肽合成酶缺陷等；

3.尿素循环障碍及高氮血症：氨甲酰磷酸合成酶陷，鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷，瓜氨酸血症，精氨酸琥铂酸血症，精氨酸酶缺陷，N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等；

4.线粒体病：1）线粒体脂肪酸氧化障碍：肉碱循环缺陷，短链乙酰CoA-脱氢酶缺陷，中链乙酰CoA-脱氢酶缺陷，长链乙酰CoA-脱氢酶缺陷，长链3-OH-乙酰CoA脱氢酶缺陷，戊二酸血症II型；2）线粒体能量代谢病：丙酮酸脱氢酶缺陷，丙酮酸羧化酶缺陷及继发于生物素酶缺陷者，线粒体呼吸链缺陷（氧化磷酸化病），电子转运链病，细胞色素氧化酶缺陷（利氏病）；

5.过氧化物酶体病：极长链脂肪酸病：脑肝肾综合征，新生儿肾上腺脑白质病，肢根点状软骨发育不良等；

6.碳水化合物代谢病：半乳糖血症，遗传性果糖不耐受，糖原贮积症，磷酸烯酮丙酮酸(PEP)-羧化酶缺陷等；

7.碳水化合物中间代谢病：转运疾病：腺囊性纤维性变，婴儿唾液酸贮积症；

8.溶酶体贮积症：GM-1神经节苷脂贮积症，高戈谢病，尼曼皮克病，甘露糖沉积症，岩藻糖沉积症，Wolman病，Farber病，Krabbe病，黏多糖病，粘脂贮积症，多种羧化酶缺陷；

9.其他：先天性肾上腺皮质增生症，Menkes（钢发综合征），遗传性乳清酸尿症，Crigler-Najjar综合征等。

二、病因及发病机制

1.人体正常代谢的维持：是多种基因产物之间相互作用，调节各系统功能的结果。例如人体正常血糖的水平是由30-40种基因产物维持的，中枢神经系统的发育及正常功能需0多种基因产物参与维持。

2.病因及发病机制：遗传性代谢病是由常染色体、X染色体或线粒体的基因突变，包括缺失、插入、点突变等引起。基因决定机体代谢途径的蛋白合成、代谢产物转运，酶在促进代谢过程中起着不可替代的作用。基因突变导致酶合成减少或停止，使产物减少或异常分解，合成的蛋白的质量、结构发生改变，产生功能低下的、对基质亲和力低的突变蛋白。酶的功能、信息载体、膜泵作用、转运作用等都受影响，导致代谢过程中的底物不能进入正常反应过程而贮积，或进入旁路；正常产物不足，异常产物过多，导致全身代谢紊乱，出现临床症状。

三、临床特点

1.绝大多数在1岁以前发病，有些生后很快发生，有些可在6-12个月时发病；

2.家族史对诊断有帮助，如同胞不明原因死亡或新生儿期死亡，不能解释的发育落后、惊厥。除很少数疾病外，大多数母亲孕期正常。

3.与其他先天性疾病不同，大多无特殊面容及可见的畸形。

四、诊断步骤

1.主要临床表现：以下情况应考虑遗传性代谢病：出生时正常，病情突然恶化；不明原因同胞新生儿死亡，父母近亲等阳性家族史；进行性脑病症状，严重代谢性酸中毒、高氨血症、特殊尿味等。

2.新生儿期常见的急性遗传性代谢病

（1）脑病不伴代谢性酸中毒的遗传代谢病的鉴别要点

表1脑病不伴代谢性酸中毒的遗传代谢病的鉴别

注：DNPH为2,4-二甲基苯肼，VLCF为极长链脂肪酸

（2）脑病伴代谢性酸中毒的遗传代谢病：如：丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、戊二酸尿症Ⅱ型等。

（3）新生儿期肝病综合征的临床表现。

表2新生儿期肝病综合征

（4）伴面容特殊的遗传性代谢病：如过氧化物酶体病（Zellweger综合征）、戊二酸尿症Ⅱ型、胆固醇合成缺陷（Smith‐Lemil‐Opitz综合征）、溶酶体病（I‐cell病）等。

3.新生儿遗传性代谢病诊断的难点

（1）易误诊为常见病，如感染和药物中毒等。

（2）有些代谢病为间歇性发作，有些易并发感染等而被混淆。

（3）伴有多发畸形的代谢病与畸形综合征不易区分。

（4）生化检查受围产因素、饮食、药物等影响，结果不易判断。

五、处理原则

1.诊断及治疗同时进行：本类疾病病情常急剧恶化，可很快死亡，应尽量在生前做出诊断以指导下次生育。应详细了解病史尤其是前一胎发病情况，作尸检报告等。一线医生不要忽略这些疾病，尤其在急诊室。

（1）全面体检。

（2）及时采集血、尿标本，作一线实验室检查：①血：血常规、血糖、电解质、血气分析、肝功能、血氨、乳酸、丙酮酸；②尿：色、味、pH、葡萄糖、还原糖、FeCl3、2，4‐二硝基苯肼（DNPH）、酮体。

（3）根据基本化验结果分析可能的代谢病。

（4）根据以上结果对急性脑病作初步诊断。

（5）二线实验室检查：根据以上分析结果，需进一步检查做出诊断，需要检查的内容包括：①血（MS／MS），尿（GC／MS）分析：是目前国内外最常用的诊断方法，标本处理方法不同，可检测氨基酸、有机酸、糖、嘧啶、乳清酸、中链脂肪酸等。可诊断有机酸尿症、氨基酸代谢病、尿素循环障碍、半乳糖代谢病、脂肪酸氧化障碍等。②氨基酸、肉碱、酰基肉碱、极长链脂肪酸、过氧化物酶体功能等。③CSF：乳酸、丙酮酸、氨基酸。

（6）特殊化验：酶学、DNA等，必要时作皮肤活检、肝活检等。

2.NICU的监护与处理

患儿应收入NICU，监测生命体征及生化指标，维持代谢平衡，纠正脱水、酸中毒、低血糖，预防及治疗休克，呼吸支持等。除外窒息、感染、颅内出血等。

3.减少底物摄入及蓄积：蓄积的底物对机体有害，必须设法减少，还应注意避免机体蛋白分解代谢造成的毒性产物堆积。

（1）禁食。静脉输入10%葡萄糖＋0.2%NaCl，有尿给予KCl。

（2）血pH＜7.22，或碳酸盐＜14mmol/L，给NaHCO31mmol/kg慢推，以后缓慢滴入纠正酸中毒，一般先纠正剩余碱的1/2。

（3）如有顽固性惊厥而无高血氨或代谢性酸中毒，静脉注射维生素B6-mg。

4.消除毒性代谢产物

（1）改变代谢途径：根据初步诊断，采取相应的方法，促使代谢产物排出。加强正常情况的代谢过程，促进无害物质合成，此法效率并不高，应配合饮食控制以增加疗效。

1）有高血氨症、尿素循环障碍可能者：可用盐酸精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠等。

2）肉碱治疗：肉碱是小分子水溶性氨基酸衍生物，为各种代谢途径中的辅助因子，对脂肪酸β氧化起重要作用，可携带长链脂肪酸进入线粒体，降解变成能量，从线粒体移出毒性复合物经尿排出体外。有机酸血症、脂肪酸氧化障碍、乳酸性酸中毒应补充肉碱，剂量及给药方式按疾病种类、病情而定。不良反应有恶心、呕吐等。

（2）增加尿量促进有害物质排出：足够液体入量，换血，透析。

（3）控制感染：抗生素可减少肠道细菌，可减少氨、有机酸等有害物质合成。

（4）补充由于代谢异常不能产生的代谢产物：提供机体正常需要，如先天性肾上腺皮质增生症用皮质激素替代疗法。

（5）大剂量维生素：维生素为多种酶作用的辅助因子，在缺乏此因子或酶活性不足时，补充大剂量此反应过程所需的维生素，可增加残留的酶活性，有助于正常代谢的运行。如疑为枫糖尿病时给予维生素B1，疑为甲基丙二酸尿症时给予维生素B12等。

5.特殊饮食

按以上处理24-48小时，如仍不能确定诊断，可加氨基酸0.25-0.5g/kg，以后根据诊断应用特殊饮食。要尽早开始，并需长期坚持。如乳酸、丙酮酸水平明显升高、可疑丙酮酸脱氢酶缺陷者，过多葡萄糖导致酸中毒加重，应给小量葡萄糖维持正常血糖，同时给予脂肪防止分解代谢。热量不足，需加中性脂肪者，注意除外脂肪酸氧化障碍。

6.对疑为遗传性代谢病尚无症状的新生儿热量的供给

给予葡萄糖口服或静脉输入，48小时后如化验结果正常、一般情况好，可开始给予少量蛋白，开始时0.5g/kg，以后每1-2日增加0.25g/kg，48小时后重复各项化验如正常，可渐加量至第7天达1.5g/kg。如增加蛋白后代谢紊乱加重，应增加总热量，可给予中性脂肪。

7.死亡病例的处理

不可避免死亡者在死前应争取留血标本（包括抗凝及不抗凝），离心，冷冻尿，CSF冷冻。取肝组织、皮肤等，以备以后检查，并争取尸检。

先天代谢异常种类繁多，病情复杂，常需高精度仪器设备，我国已设有中心，提供检测。

六、产前诊断

羊水测定可直接诊断甲基丙二酸尿症、非酮症性高血糖等。羊水细胞培养可以作酶学分析。羊水或绒毛活检可作苯丙酮尿症等的产前诊断。

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来源：实用新生儿学第5版

图文排版：李果

崔清洋：王鹏飞

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