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糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosis,DKA)和高渗性高血糖状态(hyperosmolarhyperglycemicstate,HHS)是糖尿病的两种最严重的急性并发症，后者也称为高渗性高血糖非酮症状态(hyperosmotichyperglycemicnonketoticstate,HHNK)。

定义-临床上，DKA和HHS的区分主要基于是否存在酮症酸中毒，通常也基于高血糖的程度。DKA主要临床表现通常是代谢性酸中毒，血糖浓度一般低于44.4mmol/L，常介于19.4-27.8mmol/L。不过，DKA患者的血糖浓度也可能超过50mmol/L，大多昏迷；而血糖正常型DKA患者的血糖水平可能正常或轻微升高13.9mmol/L，包括摄食不良、到达急诊科之前使用胰岛素者、妊娠和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2,SGLT2)抑制剂使用者。

治疗-概述与方案-DKA和HHS的治疗类似，包括纠正经常出现的水和电解质紊乱，比如高渗状态、低血容量、代谢性酸中毒和缺钾；以及给予胰岛素。

纠正水和电解质紊乱–DKA或HHS治疗的第一步是输注等张盐水，以扩充细胞外容量并稳定心血管状态。降低血浆渗透压、减少血管收缩、改善灌注并降低应激激素水平，从而增强胰岛素反应性。下一步是纠正缺钾。补液治疗选择应考虑缺钾情况。由于钾和钠渗透活性相似，考虑补钾对渗透压影响。

给予胰岛素–血清钾水平≥3.3mEq/L的中至重度DKA患者，均应静脉给予小剂量胰岛素。若血清钾水平低于3.3mEq/L，应推迟胰岛素治疗，直到患者开始补钾且血清钾浓度已经上升。延迟胰岛素治疗，因为胰岛素可通过促使钾离子进入细胞内而加重低钾血症，而这种情况可能会触发心律失常。治疗需频繁临床及实验室监测，并识别和处理诱发事件，包括感染。停用SGLT2抑制剂。

补液-对于DKA或HHS患者，推荐积极地静脉补充水和电解质，以纠正低血容量和高渗状态。补液常从输注等张盐水开始。等张盐水的最佳输注速率取决于患者的临床情况。对于低血容量性休克的患者，应尽快输注等张盐水。对于低血容量但无休克的患者，在最初数小时里，等张盐水输注速率应为15-20mL/(kg·h)，最初4小时内最大输注量应50mL/kg。2-3小时后，最佳补液治疗取决于水合状态、血清电解质水平和尿量。最恰当的静脉补液配方取决于高血糖程度下“校正”的钠浓度。血糖浓度每超过正常水平5.5mmol/L，血浆钠浓度就加上2mEq/L，由此估算出“校正后”的钠浓度。如果“校正后”的血清钠浓度：低于mEq/L，则继续以-mL/h的速率给予等张盐水。正常或升高，则改用1/2张盐水，-mL/h速率静脉输注。钾平衡也可影响给予1/2张盐水的时机。由于钾和钠的渗透活性相似，故补钾会影响给予的盐溶液。因此，同时补钾可能是使用1/2张盐水的另一项指征。当DKA患者的血糖达到11.1mmol/L或HHS患者的血糖达到13.9-16.7mmol/L时，盐溶液中添加葡萄糖。补液治疗的目标是在最初24小时内纠正估计的水电解质丢失量。但应避免渗透压下降过快，以免引起脑水肿。

补钾-若血清钾低于5.3mEq/L，应立即开始补钾治疗。几乎所有DKA或HHS患者都明显缺钾，常由葡萄糖渗透性利尿和继发性醛固酮增多症引起尿钾排泄过量所致。尽管有全身性钾缺乏，但就诊时血清钾浓度常为正常，约1/3患者的血清钾浓度升高。这主要是因为胰岛素缺乏和高渗状态，两者均可导致钾转移到细胞外。若初始血清钾低于3.3mEq/L，则应静脉给予氯化钾20-40mEq/h，常需要将20-40mEq/L氯化钾加入盐水中。显著低钾血症患者需要积极补钾40mEq/h，并根据每小时血清钾测量值额外补钾，从而将血清钾浓度升至正常范围。若初始血清钾介于3.3-5.3mEq/L，则应在每升静脉补液液体中加入氯化钾20-30mEq，直到血清钾浓度升至4-5mEq/L。若初始血清钾浓度超过5.3mEq/L，则应推迟补钾，直到血清钾浓度降至这一水平以下。然而，氯化钾在细胞外液(extracellularfluid,ECF)的膨胀效应与氯化钠不同，因为大多数钾离子会很快转移至细胞内。应用胰岛素可迅速逆转改变的钾分布，可能导致补钾后血清钾浓度常仍然大幅下降。不过，若肾功能依然受损和/或尿量未增加至大于50mL/h的水平，则必须谨慎补钾。

胰岛素-血清钾≥3.3mEq/L的中至重度DKA或HHS患者，推荐首先经静脉给予小剂量胰岛素。推迟胰岛素治疗的唯一指征是血清钾低于3.3mEq/L，因为胰岛素可促使钾离子进入细胞内从而加重低钾血症。初始血清钾低于3.3mEq/L的患者应在胰岛素治疗前积极补液和补钾。胰岛素治疗应推迟至血清钾浓度高于3.3mEq/L后，以免发生心律失常、心搏骤停、呼吸肌无力等并发症。在DKA的治疗中，静脉用普通胰岛素和速效胰岛素类似物的效果相似。胰岛素治疗可降低血糖浓度主要效应是减少肝糖元生成，次要效应是外周组织对葡萄糖的利用增加、减少酮体生成，并且可能增加酮体的利用。抑制脂肪分解所需的胰岛素用量远低于降低血糖浓度所需的胰岛素用量。因此，若给予胰岛素剂量可以降低血糖浓度，此剂量也足以阻止酮体的生成。

静脉应用普通胰岛素-对于HHS或中至重度DKA患者，可以先静脉推注普通胰岛素(0.1U/kg体重)，随后5分钟内开始持续输注普通胰岛素0.1U/(kg·h)。或一开始就静脉持续输注更高剂量的普通胰岛素0.14U/(kg·h)。静脉应用上述剂量的普通胰岛素常使血糖浓度每小时降2.8-3.9mmol/L。更高的剂量一般不会产生更显著的降糖作用，这很可能是因为上述剂量已经使胰岛素受体完全饱和且激活。然而，如果第1小时内血糖浓度相比初始值并未至少降低2.8-3.9mmol/L，则胰岛素每小时的输注速率应加倍，直至血糖浓度实现以每小时50-70mg/dL的速率稳定降低。血糖下降是胰岛素作用和容量补充有益效应的共同作用结果。单纯的容量补充最初可使血糖浓度每小时降低1.9-3.9mmol/，其原因如下：细胞外液的扩充和稀释；肾脏灌注和肾小球滤过改善后排尿增加；以及随着细胞外液容量的恢复，较高的“应激激素”水平得到改善。

皮下注射胰岛素-速效胰岛素类似物的初始剂量是0.3U/kg，随后每小时注射0.1U/kg，直到高血糖和酮症酸中毒缓解。在血流动力学稳定的DKA患者中直接比较胰岛素肌内注射、皮下注射和静脉给药的研究显示，这三种方式的效果和安全性相似。此外，2项成人随机试验表明，皮下注射速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素)治疗无并发症的DKA是安全的，且符合成本效果。例如，一项试验将40例DKA患者分至接受两种方案之一：皮下注射速效赖脯胰岛素，首先注射0.3U/kg，然后每小时给予0.1U/kg，直到血糖低于13.9mmol/L。然后赖脯胰岛素剂量降至0.05-0.1U/kg，每1或2小时给药1次，直到酮症酸中毒缓解。

碳酸氢盐与代谢性酸中毒-动脉血pH≤6.9的患者，其心肌收缩力和血管舒张下降可损害组织灌注。大多数专家一致认为，动脉血pH7.0的患者不需要接受碳酸氢盐治疗，因为胰岛素和血容量扩充治疗可在很大程度上逆转代谢性酸中毒。通常是在钾浓度6.4mEq/L时应用碳酸氢钠。静脉血pH值和碳酸氢盐浓度应每2小时监测1次，并且可重复给予碳酸氢盐，直到pH值升至7.0以上。采用碳酸氢盐治疗DKA的指征尚有争议，并且缺乏获益证据。一项随机试验纳入21例入院时动脉血pH值介于6.90-7.14(平均7.01)的DKA患者，碳酸氢盐治疗并未改变并发症发生率和死亡率。不过，该研究样本量较小，受试者仅限于动脉血pH≥6.9的患者，并且碳酸氢盐组与安慰剂组动脉血pH值和血清碳酸氢盐的上升速率没有差异。

监测一般项目-起初，应每小时测量1次血糖直至其稳定；而对于血清电解质、血尿素氮、肌酐、静脉血pH值，则应根据疾病的严重程度和临床疗效每2-4小时测定1次。根据钠和葡萄糖的浓度单位，使用以下公式，通过钠和葡萄糖的浓度估算出有效血浆渗透压：有效Posm=[2×钠(mEq/L)]+[血糖(mg/dL)/18]，其中钠为实际测得的血浆钠浓度，而非“校正后”的钠浓度。DKA治疗期间不必监测动脉血气；静脉血pH值大约比动脉血pH值低0.03足以评估治疗效果，且可避免反复动脉穿刺引起的疼痛和潜在并发症。若能迅速获得血生化检查结果，则可监测血清碳酸氢盐浓度(以评估代谢性酸中毒的纠正情况)和血清阴离子间隙(以评估酮酸血症的纠正情况)，以此代替静脉血pH值监测。

脑水肿-血糖控制不良的糖尿病患者发生脑水肿(以DKA患者为主，在HHS患者中偶有报道)主要见于儿童，几乎所有患者都不到20岁。通常在开始DKA治疗后12-24小时内出现症状，但也可能出现在开始治疗之前。头痛是最早的临床表现，随后出现嗜睡和觉醒水平降低。患者很快出现神经系统损害，发生癫痫发作、失禁、瞳孔改变、心动过缓和呼吸骤停。若发生脑干疝，症状会进展，并且进展速度可能太快以至于不出现临床上可见的视乳头水肿。DKA相关脑水肿的死亡率为20%-40%。因此，应仔细监测患者的精神或神经系统状态的变化，这对早期识别和治疗脑水肿至关重要。对于糖尿病成人患者高血糖危象，年ADA指南建议采取以下预防措施降低高危患者发生脑水肿的风险：逐步补充高渗患者钠和水的缺失。治疗最初几小时的常用静脉补液方案如下：以15-20mL/(kg·h)的速率输注等张盐水，且在最初2-3小时内最大输注量应50mL/kg。一旦DKA患者血糖水平降至11.1mmol/L或HHS患者血糖水平降至13.9-16.7mmol/L，应在盐溶液中添加葡萄糖。HHS患者的血糖应维持在13.9-16.7mmol/L，直到高渗状态和精神状态改善且临床情况稳定。目前尚无评价成人脑水肿结局和治疗的数据。治疗推荐是基于无科学证据的临床判断。

小结-糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高渗性高血糖状态(HHS)的治疗相似，包括纠正经常出现的水和电解质紊乱[包括高渗状态、低血容量、代谢性酸中毒(见于DKA患者)和缺钾以及应用胰岛素。频繁的监测是必不可少的，还应识别并纠正潜在的诱发事件。积极静脉补液以纠正低血容量和高渗状态。应在最初24小时内通过补液纠正估计的水电解质流失量，同时注意避免血清渗透压下降过快。采用碳酸氢钠治疗纠正代谢性酸中毒的指征尚存争议。建议对动脉血pH?6.9的患者采用静脉碳酸氢钠治疗。监测内容包括每小时测1次血糖直至其稳定，以及每2-4小时测1次基础生化指标和静脉血pH值(针对DKA患者)。启用多剂量皮下注射胰岛素方案。对于HHS患者，当血糖降至13.9-16.7mmol/L以下时，可逐渐减少静脉输注胰岛素的剂量，并启用多剂量皮下注射胰岛素方案。在开始皮下注射胰岛素后还应继续静脉输注胰岛素1-2小时，以免高血糖复发。成人患者很少发生脑水肿，但脑水肿相关的并发症发生率和死亡率较高。高危患者可采用的预防措施包括：逐步而非快速纠正水钠缺失[血浆渗透压的最大降低速率为3mOsmol/(kg·h)]，以及维持血糖浓度轻微升高直至患者病情稳定。

Figure1.IndirectLossofSodiumBicarbonateEarlyintheCourseofDiabeticKetoacidosis.β-hydroxybutyricacidisproducedintheliver.Itdissociatesintheextracellularfluidintotheβ-hydroxybutyrateanion(β-HB?)andhydrogenion(H+).Thelossofbicarbonate(HCO3?)andsodiumions(Na+)occursindirectlythroughtwodifferentroutes.ThelossofbicarbonateoccursafteritreactswithH+producingcarbondioxide(CO2)andwater(H2O);theCO2islostthroughthelungs.Thelossofsodiumoccursduringitsexcretionintheurinewithβ-hydroxybutyrate.

Figure2.CoupledandUncoupledOxidationofFattyAcidsinMitochondria.Theinnermitochondrialmembranewithitsouterlayerandinnerlayerisshown.OxidationofpalmitoylcoenzymeA(CoA)inhepaticmitochondriaproducesacetylCoAandconvertsmitochondrialnicotinamideadeninedinucleotide(NAD+)toitsreducedform,NADH,andflavinadeninedinucleotide(FAD)toitshydroquinoneform,FADH2.OxidationofNADHandFADH2produceselectrons.Flowoftheseelectronsthroughtheelectrontransportchainreleasesenergythatisusedtopumphydrogenions(H+)fromthemitochondrialmatrixthroughtheinnermitochondrialmembrane.ThiscreatesahugeelectrochemicaldrivingforceforthereentryofH+.TheenergyisrecapturedasH+ionsflowthroughtheH+channelportionoftheH+–ATPsynthaseintheinnermitochondrialmembrane,whichiscoupledtotheconversionofadenosinediphosphate(ADP)plusinorganicphosphate(Pi)toadenosinetriphosphate(ATP).Inuncoupledoxidativephosphorylation,H+ionsreentermitochondriathroughuncouplingproteinchannels(UCPs);theseH+channelsarenotlinkedtotheregenerationofATP,29whichpermitsahigherrateofconversionofNADHtoNAD+andFADH2toFADwhenlittleADPispresent.

Figure3.IncreasedFluxthroughtheSodium–HydrogenExchanger1LeadingtoanIncreaseintheNumberofEffectiveOsmolesinBrainCells.Entryofβ-hydroxybutyricacidintocellsthroughthemonocarboxylicacidcotransporter(MCT),anditssubsequentdissociationintoβ-HB?anionsand+H+ionsmayleadtoalargeincreaseintheconcentrationofH+ionsinthelocalsubmembraneareawherethesodium–hydrogenexchanger1(NHE-1)islocated.NHE-1isactivatedbyahighconcentrationofH+ionsinthecellinteriorasH+ionsbindtoamodifiersiteofNHE-1.NHE-1isalsoactivatedbyahighinsulinconcentrationininterstitialfluid.FluxthroughNHE-1willleadtoagainofeffectiveosmolesbecausesodiumions(Na+)enter,whereasthebulkofH+ionsexportedfromthesecellsarenoteffectiveosmoles;mostoftheseH+ionsareboundtointracellularproteins(shownasprotein?H+).Ifabolusofinsulinwasadministeredduringtherapy,Na+thatenteredthesecellsthroughNHE-1maybeexportedbytheelectrogenicNa-K–ATPase,whichisactivatedbyinsulin.Theincreasedintracellularnegativevoltagecancauseretentionofpotassiumions(K+)inthesecells,whichpromoteswaterfluxthroughaquaporinwaterchannels(AQP)inthesecells.WhetherthisprocessleadstoagainofK+,Na+,orboth,theneteffectisanincreaseinthenumberofeffectiveosmolesinbraincells.

---NEnglJMed;:-54.DOI:10./NEJMra

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