临床用药他克莫司与霉酚酸酯治疗儿童难

IgA肾病（IgAN）作为一种进展性疾病，20%～30%患儿常于确诊后的20年内进展至终末期肾脏病（ESRD），因此确诊后及时制定恰当有效的治疗方案对其预后至关重要。研究表明，尿蛋白水平是IgAN的独立影响因素。有学者提出，当IgAN患者尿蛋白持续≥50mg·kg-1·d-1时，其进展至ESRD的速度是尿蛋白＜15mg·kg-1·d-1IgAN患者的25倍，所以对于存在大量蛋白尿的患者，及时诱导缓解至关重要。尽管糖皮质激素在IgAN的治疗过程中一直起到抗炎及免疫抑制作用，但临床上仍有部分大量蛋白尿患者对糖皮质激素耐药，即难治性IgAN。

因此，需要探索有效治疗此类患者的策略。由于IgAN临床表现和病理特征的多样性，目前国内外对于IgAN尚无统一的治疗方案。现有方案包括保守治疗与积极治疗，保守治疗方案包括肾素?血管紧张素系统（RAS）阻断剂、控制血压、调节血脂、改善循环、调整生活方式；积极治疗方案包括糖皮质激素及是/否联合免疫抑制剂。

他克莫司（TAC）及霉酚酸酯（MMF）作为比较新型的免疫抑制剂，有研究及临床观察证实其应用于治疗IgAN的疗效良好，但何种免疫抑制剂效果更优仍无定论。本研究旨在比较TAC和MMF治疗难治性IgAN的疗效，为难治性IgAN免疫抑制剂的选择提供新的依据。

对象与方法

1.1

研究对象

本研究为单中心回顾性研究，研究对象为年1月1日至年12月31医院行肾活检确诊为难治性IgAN的患儿。难治性IgAN的诊断定义为：在联合RAS阻断剂及糖皮质激素序贯治疗后，仍表现为大量蛋白尿。排除标准：临床资料不全；对本次治疗药物过敏；意识障碍或依从性较差；合并其他重要脏器异常疾病。按治疗方案分为TAC+泼尼松（PDN）组（TAC组）及MMF+PDN组（MMF组），病例的选择遵循病例对照匹配方法，匹配标准包括同期肾活检、临床资料完整以及年龄、性别等指标，最终有76例IgAN患儿符合研究标准，见图1。肾活检病理诊断由两位经验丰富的肾脏病理专家共同诊断。

1.2

研究方法

1.2.1临床资料

以加用TAC或者MMF前最后一次检查数据为研究基线，收集患儿临床资料。

（1）一般资料：年龄、性别、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等。

（2）实验室检查：血常规、尿常规、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、估算肾小球滤过率（eGFR）、血白蛋白（Alb）、胆固醇（Chol）、三酰甘油（TG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、血糖（Glu）、24h尿蛋白量（24hUP）、尿红细胞计数（U?RBC）等。

1.2.2病理资料

肾活检标本均行HE、PAS、PASM及Masson染色，光镜下观察肾小球、肾小管及间质血管病变情况，并进行牛津分型，即系膜细胞增生（M）、毛细血管内增生（E）、节段性硬化/粘连（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）和新月体（C）。

1.2.3治疗方案

（1）TAC组：TAC0.05～0.15mg·kg-1·d-1，每12小时1次，维持谷浓度在5～10μg/L，诱导治疗6个月后逐渐减量维持，每3个月减25%，总疗程12～24个月。

（2）MMF组：MMF20～30mg·kg-1·d-1，分两次口服，维持谷浓度在2.5～4.0mg/L，诱导期4～6个月，诱导剂量后每3～6个月减少10mg·kg-1·d-1维持治疗，总疗程12～24个月。两组均分别联合小剂量泼尼松0.5mg·kg-1·d-1治疗8周，后每2周减5mg，直至减停。

1.2.4随访方式

在用药后的1、3、6、12个月进行门诊随访，记录随访时患者的24hUP、Scr、Alb、eGFR、ALT、AST、Glu及不良反应等指标。

1.2.5相关定义

（1）≤16岁儿童eGFR采用Schwartz公式：eGFR=K×身长（cm）/Scr（μmol/L）。其中低出生体重儿＜2.5kg，K=29；0～2岁小儿，K=40；2～16岁女孩，K=49；2～13岁男孩，K=49；13～16岁男孩，K=62。＞16岁儿童eGFR采用CKD?EPI公式：eGFR=a×(Scr/b)c×(0.)年龄。其中a根据性别与人种分别采用不同数值，黑人女性a=，男性a=；其他人种女性a=，男性a=。b根据性别不同分别采用不同数值，女性b=0.7，男性b=0.9。c根据年龄与Scr值水平采用不同数值，女性：Scr≤0.7mg/dl时c=-0.，Scr＞0.7mg/dl时c=-1.；男性：Scr≤0.7mg/dl时c=-0.，Scr＞0.7mg/dl时c=-1.。

（2）高血压：参照世界卫生组织（WHO）标准，收缩压≥mmHg和（或）舒张压≥80mmHg或使用降压药物治疗。

（3）研究终点事件：主要终点事件为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。CR定义为Scr及血Alb正常，尿蛋白量不高于0.3g/d；PR定义为尿蛋白下降≥基础值50%，血Alb＞30g/L，肾功能不全者Scr下降或稳定。无效：尿蛋白下降小于基础值50%，或Scr水平升高50%以上。总有效率＝（完全缓解人数＋部分缓解人数）/总人数×％。

1.3

统计学方法

采用SPSS24.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布采用x±s形式表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布采用M（1/4，3/4）形式表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。定性资料采用例数（率）描述，无序资料比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，有序资料比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05视为差异有统计学意义。

结果

2.1

两组患者基线数据比较

TAC组男性24例，女性14例，年龄（15.37±1.73）岁。MMF组男性18例，女性20例，年龄（14.40±3.05）岁。两组患者间年龄、性别比、血压、eGFR、24hUP、U?RBC、Scr、Alb、BUN、AST、ALT、Glu及病理牛津分型、加用免疫抑制剂前行大剂量甲泼尼龙冲击治疗比例差异均无统计学意义（均P＞0.05），有可比性，见表1。

2.2

治疗

1年内两组临床指标比较：用药3个月起，两组患儿24hUP均较基线值明显降低，差异有统计学意义（均P＜0.05），且在3、6、12个月时TAC组24hUP均显著低于MMF组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。对于Alb，TAC组在用药1、3、6、12个月时均较基线值明显升高（均P＜0.05），而MMF组在用药3、6、12个月时较基线值显著升高（均P＜0.05），其中TAC组Alb在1、3、6个月时高于MMF组（均P＜0.05），在12个月时两组Alb差异无统计学意义。TAC组在治疗3个月时血糖高于MMF组，差异有统计学意义（P＜0.05）。余U?RBC、AST、ALT及Scr在两组间各时间点差异均无统计学意义。见表2。

2.3

组间疗效比较

TAC组的总有效率、完全缓解率及无效率自用药3个月起与MMF组差异有统计学意义（均P＜0.05），但随访期间两组间部分缓解率、随访时点复发率及累计复发率差异无统计学意义（均P＞0.05）。其中TAC组在6个月时达到最大有效率（94.7%），而MMF组在12个月时达到最大有效率（68.4%），差异有统计学意义。见表3。

2.4

不良反应

TAC组2例患儿出现血糖升高，3例患儿出现肾小管功能受损，1例患儿合并消化道症状；MMF组2例患儿出现肝功能异常，1例患儿合并消化道症状，5例患儿出现感染。以上患儿予对症治疗后不良反应症状均消失，无患儿因不良反应出现停药现象。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

讨论

IgAN的具体发病机制仍未阐明，免疫机制异常仍是目前主流学说，因此临床上多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗难治性IgAN。尽管TAC与MMF均能促进患儿肾功能的缓解，减轻蛋白尿及延缓肾脏病变进展，但具体哪种免疫抑制剂能达到最优治疗效果仍无定论。

TAC是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，具有抑制炎性因子及T细胞的作用。TAC在难治性肾病综合征等疾病中具有较好的降尿蛋白作用，但在IgAN治疗中尚存争议。本研究结果显示TAC在治疗12个月后总体有效率为94.7%，与Wan等报道的83.5%相当，但高于Hu等报道的73.5%，这可能与Hu等的TAC血药浓度控制在4～6μg/L，而我们及Wan等则选择将浓度控制在5～10μg/L有关，这也提示我们探索最适合的血药浓度的重要性。有报道称较高的血药浓度可能引起可逆性后白质脑病等罕见并发症，而较低的血药浓度可能无法起到良好的诱导缓解作用。TAC治疗的安全性尚可，主要不良反应包括胃肠道反应、肾损伤、代谢异常等。在本研究中TAC的不良反应发生率为15.8%，其中2例患儿表现为短暂的血糖升高。据报道TAC可以通过时间依赖的方式破坏β细胞的超微结构来减少胰岛素的分泌，从而可能诱发短暂性血糖升高，甚至导致糖尿病酮症酸中毒。

本研究中，尽管患儿在用药3个月时TAC组的血糖水平较MMF组高，且差异有统计学意义，但这种差异在用药6个月时即失去显著性，因此血糖水平在12个月的治疗中是相对稳定的。3例患儿出现可逆性的肾小管损伤，其中2例患儿在出现肾小管功能受损时同时伴有血药浓度过高（分别为13μg/L和17μg/L），降低剂量后肾小管功能恢复正常，因此推测肾小管损伤与血药浓度有直接关系。综上所述，TAC治疗难治性IgAN患儿是相对安全的，但需密切监测药物浓度和血糖水平等，并定期评估肾功能。

有学者提出，TAC在IgAN中降蛋白的作用可能涉及免疫及非免疫机制。免疫机制主要是通过下调T细胞相关转录因子来抑制免疫反应。非免疫机制包括两方面，一方面是TAC通过引起肾小球血流动力学改变来降低尿蛋白的通透性；另一方面是TAC可能通过抑制钙调神经磷酸酶的表达而引起突触素的恢复，使足细胞的细胞骨架趋于稳定进而降低尿蛋白。通过以上机制的共同作用来达到蛋白尿的快速缓解，因此TAC可以作为难治性IgAN的有效治疗药物。

MMF可以可逆、非竞争性地抑制5?单磷酸脱氢酶，高度选择性地抑制T/B细胞的增殖和活性，从而发挥其免疫抑制作用。近年来MMF已在IgAN治疗中得到广泛应用，但年儿童原发性IgAN诊治循证指南仅将其循证等级证据列为C/II，因此其在IgAN治疗中的作用仍需进一步论证。本研究显示MMF在治疗12个月后总体有效率为68.4%，证实了MMF联合泼尼松效果优于单用泼尼松，与赵娜等的研究结果相符。本研究中MMF组的不良反应发生率为21.1%，其中5例为感染，经抗感染后均恢复正常。

本研究表明，TAC与MMF联合小剂量泼尼松在治疗IgAN方面均取得了良好的治疗效果，具体表现为Alb明显升高，24hUP明显降低，但TAC较MMF更快达到临床缓解，且TAC的最终缓解率高于MMF。

本研究尚存在局限性：首先，本研究为单中心、回顾性研究，病例数较少，数据来源存在一定的局限性，不能将所得结论普及到所有人群；其次，作为回顾性研究，部分患儿在治疗过程中未全程使用RAS阻断剂，所以对结果可能存在一定干扰。因此，尚需要多中心、大样本及长时间随访的前瞻随机对照试验，以期能指导临床治疗和改善患儿预后。

综上所述，在难治性IgAN患儿中，TAC联合泼尼松比MMF联合泼尼松取得更好的治疗效果，能更快地诱导蛋白尿达到缓解水平，且缓解率更高。

文章来源：吴和燕,高春林,方香,等.他克莫司与霉酚酸酯治疗儿童难治性IgA肾病的疗效比较[J].中华肾脏病杂志,,36(4):-.

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