肾科讲堂24肾小管性酸中毒

肾小管性酸中毒

肾小管性酸中毒（renaltubularacidosis，RTA）是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍而产生的临床综合征，主要表现为：①高氯性、正常阴离子间隙（aniongap，AG）性代谢性酸中毒；②电解质紊乱；③骨病；④尿路症状。大多数患者无肾小球异常。在一些遗传性疾病中，RTA可能是最主要或仅有的临床表现。

本组疾病按病因可分为原发性和继发性；按是否发生全身性代谢性酸中毒可分为完全性和不完全性；按主要肾小管受累部位可分为近端和远端RTA。目前多按照病变部位、病理生理变化和临床表现进行综合分类：I型－远端RTA，由远端肾小管泌氢障碍引起；II型－近端RTA，由近端肾小管HCO3－重吸收障碍引起；III型－兼有I型和II型RTA的特点；IV型－高血钾性RTA，由远端肾小管醛固酮排泌H＋、K＋作用减弱所致（表43-1）。肾功能不全时RTA发生的病理机制与以上四型相比较为特殊，故单独叙述。国外报道IV型RTA最为常见，而国内报告中以I型RTA所占比例最多。

表43-1各型肾小管性酸中毒特点

I型RTA

II型RTA

IV型RTA

发病机制

远端肾小管泌氢障碍

近端肾小管重吸收缺陷

醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用耐受

血HCO3―

可变，大多小于10mmol/L

通常12－20mmol/L

大于17mmol/L

尿pH

大于5.5

可变,如超过HCO3―重吸收阈值可大于5.5

通常小于5.5

血钾

多降低，也可表现为高钾;随补碱治疗低钾多可纠正

降低

升高

一、I型（远端）肾小管性酸中毒

I型RTA的病因包括原发性和继发性两大类，前者肾小管功能多有先天性缺陷，大多呈常染色体隐性遗传，后者常见于下列疾病：（1）自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、慢性活动性肝炎、冷球蛋白血症等；（2）与肾钙化有关的疾病，如甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒、遗传性果糖不耐受症、Fabry病等；（3）药物或中毒性肾病，如两性霉素B、镇痛药、锂、甲苯环己氨基磺酸盐等；（4）遗传性系统性疾病，如Ehlens－Danlos综合征（皮肤弹性过度综合征）、镰状细胞贫血、Marfan综合征、髓质海绵肾等；（5）其他，如慢性肾盂肾炎、高草酸尿症等

1.慢性高氯性代谢性酸中毒，尿pH通常5.5。

2.电解质紊乱：由于皮质集合管H+-K+泵功能减退导致低血钾，部分患者以低血钾引起的肌无力、心律失常等为首发症状。

3.骨病表现：血钙增高，血磷降低，血碱性磷酸酶水平升高。严重代谢性骨病者可出现病理性骨折、骨盆畸形等。儿童期发病者可有发育不良，小儿乳牙脱落后恒牙滞生。

4.高尿钙、泌尿系统结石或肾钙化，易继发感染或梗阻性肾病。

典型高氯性正常阴离子间隙性代谢性酸中毒、尿pH始终大于5.5、伴发肾结石和有骨关节病变等临床表现者可诊断I型RTA，不典型者可选择下列特殊检查进一步加以证实。

1.氯化铵负荷试验对于可疑病例，可在停用碱性药物2天后给予氯化铵（NH4Cl）0.1g/(kg·d)口服（每日量分三次），然后检测尿pH。有肝病或肝功能异常者可改用氯化钙（CaCl2）0.1mmol/kg。如果尿pH不能降至5.5以下则有诊断价值。已有明显酸中毒者该试验不适用。

2．测定24小时尿可滴定酸（TA）、NH4＋、HCO3―及血HCO3―（以mmol为单位），计算H＋清除指数，如数值1.4，则I型RTA诊断成立。

3．尿PCO2/血PCO2正常情况下，当尿液碱化时，尿PCO2常较血PCO2高出20～30mmHg（2.67～4.00kPa）。在氢泵障碍或电压依赖型RTA患者中，由于远端小管管腔内H＋减少，H2CO3的产生也减少，即使尿液碱化，尿PCO2/血PCO2值也不会上升。而在梯度障碍型RTA患者中，因H＋返漏可导致该比值正常。测定方法是：静脉注射1mmol/L的碳酸氢钠（NaHCO3），3ml/min。每15～30min直立位排尿一次，测定尿pH及PCO2，当连续3次尿pH7.8时，于两次排尿中间测血PCO2。

4.速尿试验正常人肌注速尿20～40mg后，到达远端小管的Na＋增加，它们在皮质集合管被大量重吸收，导致小管腔内电负性增加。为维持电荷平衡，小管上皮泌H＋增多，同时K＋的排出也相应增多，此时尿pH应有明显下降。该试验可用于区分下列原因导致的RTA:

（1）弥漫性H＋-ATP酶障碍：患者在应用速尿后，H＋的排泌不能相应增加，因而尿pH无显著下降；但因主细胞功能正常，Na＋仍可被重吸收，故尿K＋含量应有增高。

（2）H＋-ATP酶障碍仅局限于髓质部集合管：由于皮质部集合管重吸收Na＋和泌H＋功能正常，故应用速尿后尿pH可以下降，尿K＋也可增加。但因基础状态下排H＋仍少，所以即使出现酸中毒时尿pH仍大于5.5。

（3）电压依赖型或Na＋重吸收障碍：其病变位于皮质集合管，应用速尿后Na＋不能被重吸收，尿pH也不下降，尿K＋排泄也不增加。

5．中性磷酸钠试验注射中性磷酸钠或硫酸钠后，因远端小管对磷酸根或硫酸根离子不吸收，故管腔电负性和pH值增加，刺激可滴定酸排泄，导致尿pH下降、PCO2上升。可用1mmol/L的中性磷酸钠溶于ml生理盐水，静脉滴注3小时。当尿pH值接近6～8或尿磷酸盐浓度达20mmol/L以上时，尿PCO2应比血PCO2高25mmHg（3.33kPa）以上。如果不出现上述改变，提示肾小管泌氢障碍。

以治疗原发病，纠正酸中毒，补充钾盐为主。通常每日给予30～60mmol（或1～3mmol/kg体重）碳酸氢盐即可纠正酸中毒。可用碳酸氢钠片剂，也可以使用Shohl液（即每ml水中加入枸橼酸钠98g和枸橼酸g，该溶液1ml相当于1mmol碳酸氢盐），每日50～ml，分3次口服。枸橼酸在体内代谢为CO2排出，不会加重酸中毒，它还使肠道酸度降低有利于钙吸收。因肾结石在本型病例中也相当常见，故补充枸橼酸缓冲液是较为理想的治疗。儿童患者的补碱治疗量要大，通常每日需5～14mmol/kg体重，以防止生长发育迟缓。

补钾治疗应根据患者的缺钾情况加以调整。可用枸橼酸钾或Albright合剂（每ml水中加入枸橼酸钾98g和枸橼酸g），每日60～ml，分次服；也可用枸橼酸合剂（每ml水中加入枸橼酸钾g和枸橼酸g）。补钾不能用氯化钾，以免加重高氯性酸中毒。发生骨病或严重钙缺乏时可给予钙剂和活性维生素D制剂。

二、II型（近端）肾小管性酸中毒

II型RTA因近端肾小管HCO3―重吸收过程受阻所致。单纯的肾脏酸化功能障碍（如碳酸脱氢酶缺乏）称为选择性近端小管RTA，很少见。而近端小管多种物质复合型重吸收缺陷引起的非选择性近端小管RTA较为多见，除肾小管酸中毒外，常同时伴有低磷血症、低尿酸血症、高尿磷、高尿钙、高尿酸尿、葡萄糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等Fanconi综合征表现。病因可分为：（1）原发性，多为常染色体显性遗传或散发性，如肾脏中Na+-HCO3－协同转运蛋白的编码基因SLC4A4突变可引起永久性的、伴眼病的单纯性近端RTA。（2）一过性（暂时性），多发生在婴儿。（3）继发性，包括药物（庆大霉素、乙酰唑胺等）、中毒（镉、铅、铝、汞等）、遗传性疾病（胱氨酸尿症、遗传性果糖不耐受症、丙酮酸激酶缺乏症等）、多发性骨髓瘤、维生素D缺乏或耐受症及某些其他原因引起的继发性甲状旁腺功能亢进、肾小管间质性疾病（肾淀粉样变，肾移植等）。

与I型RTA患者相似。维生素D在近端小管的1a羟化障碍致使活性维生素D3生成减少是患者骨病发生的另一个原因。该型RTA患者的尿枸橼酸排出大多正常，而尿中该成分有抑制结石形成的作用，因此其尿路结石发生率比I型RTA少得多。

出现正常阴离子间隙性慢性代谢性酸中毒，伴低钾血症等典型临床表现者可诊断。正常情况下HCO3―在近端肾小管的重吸收随肾小球滤过量的增加而增加，当血HCO3―水平升高到一定程度时近端小管的重吸收会达到饱和，称为最大重吸收阈（正常值约为27mmol/L）。II型RTA患者该阈值可降低至18～20mmol/L。当血HCO3―水平下降但＞15mmol/L时，滤过的HCO3―未能重吸收而到达远端小管，尿pH常＞5.5；而当血HCO3―水平继续下降至＜15mmol/L时，近端小管可以将大部分HCO3―重吸收，同时远端小管泌氢功能正常，故尿液可被酸化，尿pH＜5.5。补充碳酸氢盐后，血HCO3―经肾小球滤过增多，超过近端小管重吸收能力，可引起尿pH上升。为了明确诊断可进行HCO3―排出分数测定，若该值15％可诊断II型（近端）RTA，I型（远端）RTA患者5％。近来也有学者提出当血HCO3―正常或降低时，该值3％～5％即需考虑本病。另外，该型RTA患者的尿NH4＋排泄量正常[40μmol/（min·1.73m2）]。

治疗原则同I型（远端）RTA。由于HCO3―丢失过多，为纠正酸中毒所用的碱性药物补充量也远较I型为多，一般每日5～10mmol/kg，甚至更多（如10～15mmol/kg）。但也有人认为输入碳酸氢盐使血HCO3―水平升高后，其中大部分还是因重吸收障碍而随尿液丢失，所以并不主张应用碳酸氢盐补充治疗。有效的方法应是减少细胞外液容量，如限制钠盐摄入、服用噻嗪类利尿剂等，降低肾小球滤过率，致使滤过的HCO3―相应减少。另外，细胞外液容量的减少可以激活球管反馈，导致近端小管Na＋重吸收增加，HCO3―重吸收也随之增多，进而部分改善酸中毒。严重骨病患者可使用活性维生素D3制剂。此外，原发病的控制也很重要，如果糖不耐受时，应限制果糖摄入。

三、III型（混合型）肾小管性酸中毒

该型RTA在发病机制、临床表现上兼有I型和II型RTA的特点，但也有人认为并不存在这样一个独立类型，而应视为I型或II型RTA的一个亚型。其远端小管酸化障碍较I型重，尿中排出的HCO3―也多（可达到滤过量的5％～10％），故酸中毒程度比前两型重，并发症也较多。

四、IV型肾小管性酸中毒

当醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱时，可导致远端肾小管泌氢减少，出现IV型RTA。临床上以下列五类原因多见：

1.原发性盐皮质激素缺乏：Addison病，双侧肾上腺切除，各种合成肾上腺盐皮质激素的酶如21-羟化酶缺乏以及催化皮质酮18-甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。

2.低肾素低醛固酮血症：与原发性醛固酮缺乏相反，该型患者表现为肾素水平过低，多为老年人，伴轻－中度肾功能不全，但血钾升高、代谢性酸中毒与GFR下降不成比例，常见于糖尿病肾病、肾小管间质疾病。

3.危重患者中的选择性低醛固酮血症：见于严重感染性或心源性休克患者，其血中ACTH和可的松水平升高，伴醛固酮下降或合成减少。原因与肝素、缺氧、细胞因子等有关。由于低醛固酮的作用，患者表现为高血钾、代谢性酸中毒，予以保钾利尿剂、钾负荷时可加重。

4.醛固酮耐受：又称为假性低醛固酮血症（PHA），PHAⅠ型见于婴儿，为常染色体显性或隐性遗传。PHAⅡ型见于成人，表现为高血钾、高氯性代酸、钠潴留及高血压，GFR正常，血肾素及醛固酮水平不低，酸中毒为轻度，予盐皮质激素无反应。

5.继发性肾脏疾病伴肾小管分泌障碍和（或）高血钾：为皮质集合管的电压障碍，血醛固酮水平可降低、正常或升高。由多种继发性肾疾病或药物所致，大多累及小管间质，如镰刀细胞病、SLE、梗阻性肾病等，药物有螺内酯、环孢素A、氨苯喋啶等。有人又称之为PHAⅢ型，除高血钾外，尿呈碱性。

表现为高氯性酸中毒及血钾增高，但因肾脏H＋的排泌还受其他诸多重要因素影响，故其酸中毒程度一般不如I、II型RTA严重，尿pH常在5.5以下，但尿总的酸排泄量较正常人明显减少。根据肾小管损害程度及钠盐摄入状况可出现程度不同的失盐及相关症状。

治疗应首先明确病因，特别是用药史。治疗前应了解肾脏排钾、尿NH4+的排泌以及肾素-醛固酮水平。控制高血钾最为重要，因为降钾本身有时可以改善代谢性酸中毒。应联合使用补碱、袢利尿剂、降钾树脂及低钾饮食等。对醛固酮低下或缺乏者可适当补充，应用药理剂量的盐皮质激素时应注意血压及心功能状况，一旦有危及生命的高钾血症出现，应给予紧急处理。

五、肾功能不全性肾小管性酸中毒

通常出现在慢性肾功能不全患者，基本障碍为远端肾小管NH4+的产生和排泄减少、肾髓质不能聚集大量的氨（NH3）而导致排酸下降。当肾功能逐渐下降时，健存肾单位减少可导致代谢性酸中毒，GFR在30ml/min时为高氯性，GFR降至15ml/min时，代谢性酸中毒的性质又逐渐向高阴离子间隙性转变。与远端RTA不同，该型酸中毒患者可将尿液酸化，原因为近端小管重吸收HCO3―或远端小管H+排泌功能及Na＋、K＋转运过程基本正常。

慢性肾功能不全状况下的酸中毒可维持很长的稳定期，主要原因为骨骼的缓冲作用。但长期酸中毒可影响肾脏对维生素D的羟化，加重骨病，所以还是应当适当补碱，纠正酸中毒。

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