儿童抗凝血灭鼠剂中毒

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那年夏天

流行病学

抗凝血化合物在全球大部分地区都是最常用的灭鼠剂，我国也不例外。控制啮齿类动物数量是人类健康事业中不可或缺的工作，但灭鼠化合物也可使人类和家畜中毒。理想的灭鼠剂应该是在小剂量时即对啮齿类动物产生剧烈毒性，但对非目标物种的毒性极低或不造成影响，抗凝血灭鼠剂最符合这一标准。在20世纪40年代，抗凝血灭鼠剂随着华法林的使用而投入应用。耐华法林鼠类的出现促使研究者们研发了长效抗凝剂，又称为“超级华法林”，如大隆、溴敌隆及氯敌隆。由于不难获取，抗凝血灭鼠剂在大量使用该药的国家中也是每年最常引起灭鼠剂中毒的原因。在美国，大隆是最常用的抗凝血灭鼠剂，但该药的应用存在全球差异。英国最常用的是联苯杀鼠萘、大隆和溴敌隆。尤其在发展中国家里，华法林灭鼠剂导致过新生儿不慎暴露以及摄入华法林污染食品引起的人类死亡的案例更是屡见不鲜。全世界绝大多数抗凝血灭鼠剂暴露都发生于年幼儿童，但由于家长的疏忽，仍有少部分幼儿发生严重的凝血病，这是需要大家警惕的事件。

剂型和化学成分

抗凝血灭鼠剂在我国的家庭环境、工业环境和农业环境中都有广泛使用。识别出暴露中具体的抗凝血灭鼠剂至关重要，其有助于准确确定暴露的潜在毒性。

产品的剂型包括：①谷物诱饵②小丸③散粒④药块⑤糊剂⑥追踪粉⑦蜡块

诱饵可能会以色彩鲜艳的染料和苦味剂处理，以降低其对非目标物种的吸引力。华法林诱饵的活性成分一般为0.%-0.05%。大多数面向公众销售的长效灭鼠剂诱饵都浓度较低，通常为0.0%。但市面上也有抗凝血成分大于90%的高浓度剂型。啮齿类动物可能需要多日摄入华法林才会死亡，但第二代药物通常仅需1日暴露即可致死。第二代抗凝血灭鼠剂，也称为“超级华法林”或“长效”药物，包括①4-羟基香豆素衍生物：大隆(D-Con)、溴敌隆、联苯杀鼠萘和氟鼠灵②茚二酮衍生物：氯敌鼠和敌鼠。

作用机制

第一代和第二代抗凝剂都通过抑制维生素K-1,25环氧化物还原酶来发挥作用，该酶在维生素K的重新生成以及后续的维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、S、Z激活中必不可少，因此，这些药物在大量暴露的情况下也不会立即生效，因为凝血因子需要一段时间才会出现水平下降且无法补充。在暴露于抗凝血灭鼠剂之后，凝血病的实验室证据通常要延迟24-48h才能获得。

毒物代谢动力学

①吸收：华法林和长效抗凝血剂口服后都吸收良好，且蛋白结合率高，其多由肝脏p代谢。职业性暴露中也可发生吸入吸收。另外，在长期皮肤暴露的成人以及华法林污染爽身粉可引起的部分新生儿发生经皮肤吸收而致命。

②起效：凝血病发作需要凝血因子活性降至正常值的30%以下。凝血因子Ⅶ是血浆半衰期最短的维生素K依赖因子(3-5h)，该因子大量减少会引起凝血病最初的征象。凝血病的实验室证据常常在暴露后的48h内变得明显，包括凝血酶原时间(PT)延长、国际标准化比值(INR)升高以及凝血酶原水平下降；但长效灭鼠剂中毒如第二代药物由于蓄积于肝脏、脂溶性强和清除延迟，可能有长达数日的显著潜伏期。

③作用持续时间和清除：作用持续时间取决于特定化合物的清除速率。虽然药物动力学会在过量时发生不可预测的改变，但华法林的清除半衰期远短于长效抗凝剂，而各种长效抗凝剂之间存在显著差异。药物过量时，华法林遵循一级动力学消除曲线，半衰期为21.7h。第二代抗凝血剂过量时表现为饱和度依赖的零级动力学消除。大隆过量时的半衰期呈双相模式，初始值为0.75日，随后的半衰期范围是16-62日。

④中毒剂量：我们提倡医生咨询区域中毒控制中心，以便确定各种抗凝血灭鼠剂暴露后的潜在毒性，但在中国实现这种区域化中毒咨询可能是非常困难。抗凝血灭鼠剂摄入剂量和血清浓度之间的关系无法预测。预计成人中高达1mg/kg或儿童中高达0.7mg/kg的华法林单次过量几乎不会造成影响；这相当于儿童中的常见摄入量，即不足1小包的低浓度抗凝血灭鼠剂。PT可能会在24h内上升，并在5日内恢复正常。长效抗凝血剂的剂量-反应关系更难预测。

临床表现

病史：

在采集病史的过程中，临床医生应确定下列内容：①摄入的具体药物②摄入量③摄入的时间④是否同时摄入了其他物质。

临床医生还应尽量确定具体的抗凝血灭鼠剂和暴露环境，以指导治疗。抗凝血灭鼠剂标签上的“警示词”处标有“小心使用(Caution)”。区域性中毒控制中心也可帮助医生识别具体的灭鼠剂。在评估病因不明的自发性出血患儿时，临床医生应当对故意摄入或给予抗凝血灭鼠剂保持高度警惕。在蓄意投毒、做作性障碍或儿童医学虐待病例中，这些药物都是已得到充分确认的致出血手段。怀疑这些诊断时，可检测抗凝血灭鼠剂的具体水平来确定是否存在暴露。回顾既往病史时还应确定患者是否因共存的肝病、抗凝血治疗或凝血障碍而存在出血风险增高。

体格检查：

对于暴露于抗凝血灭鼠剂的患儿，应评估其生命体征并进行全面的体格检查。在暴露后24h内接受检查的患儿尚未发生凝血病，故不应预期其会有瘀斑或出血的征象。

大量摄入抗凝血灭鼠剂的原因通常为自杀，一般是青少年摄入诱饵药丸。大量摄入可引起长时间严重抗凝，伴严重或危及生命的出血，包括开始于暴露后24-48h的胃肠道、泌尿生殖道和颅内出血。暴露后最常发生严重出血的部位是肉眼血尿伴腹部或腰痛。在摄入第二代药物（超级华法林）后，凝血病可能会持续数月，患儿或许会反复出血。大量出血的患儿可能会出现失血性休克的体征如苍白、心动过速、呼吸过速、脉压变小和低血压，颅内出血患者则可能会出现颅内压升高的体征如心动过缓、高血压、不规则呼吸、昏迷和局灶性神经功能障碍。长期反复摄入的患儿可能还有瘀斑和轻微出血或大出血的征象。

辅助检查：

急性或慢性暴露：对于暴露于抗凝血灭鼠剂的患儿，实验室评估会根据估计摄入量和暴露的类型而异。我们提倡医生请区域中毒控制中心协助确定摄入的剂量是否有毒。

①无毒剂量暴露：若患儿显然是在无意中摄入无毒剂量的抗凝血灭鼠剂且未接受抗凝治疗，则无需实验室评估。部分专家建议在48h时为所有此类患儿检测PT和INR，但美国区域性中毒控制中心在过去的40年间记录了数千例不超过1小包的抗凝血灭鼠剂摄入事件，并无一例暴露引起过严重出血。若正在接受抗凝治疗的患者无意间暴露于少量抗凝血灭鼠剂但并无症状，则应评估基线PT和INR，并在暴露48-72h后复查。

②无意间暴露于有毒的剂量：若患儿无意间暴露于有毒剂量但并无其他问题且未接受抗凝治疗，则需在暴露48-72h后评估PT和INR。若患者正在接受抗凝治疗或存在可能与凝血异常相关的基础躯体疾病如肝病，则应在摄入后尽快实施PT和INR基线评估，并在暴露48-72h后重复检测。

③故意或长期暴露：患儿存在故意如自伤、被虐待、恶意伤害或长期摄入时，无论报告的摄入量是多少，我们都推荐在急诊科初诊时检测PT、INR和活化部分凝血活酶时间(APTT)。虽然这些指标在摄入抗凝血灭鼠剂后的短时间内正常，但检测可提供基线结果。

急性暴露后应在36-48h时重复检测PT和INR。经口摄入可能会引起抗凝或出血，PT和INR通常会在摄入12-24h时出现异常，并在36-72h时达到峰值。如果暴露36-48h后仍无凝血病或出血，则无需进一步检测。对于自杀的患儿，还应根据其临床表现来实施针对同时摄入物质的实验室检查，且即使没有症状也应评估对乙酰氨基酚的水平。

凝血病或出血患儿：灭鼠剂所致凝血病的特征是PT和aPTT延长及INR增大。体格检查发现出血证据或实验室检测发现凝血病证据时，应进行额外的检测包括：

①全血细胞计数和分类计数

②为输注血液制品行血型鉴定和血液筛查，存在明显出血时进行血型鉴定和交叉配血

③以尿液试纸尿干化学检测识别尿血

④血浆纤维蛋白原和血清纤维蛋白降解产物

⑤大便愈创木脂试验（国内未开展）

可能还需要根据具体的出血部位进行其他实验室检查或影像学检查，例如针对泌尿生殖道大出血的电解质、血尿素氮、血清肌酐检测和腹部超声或CT，针对颅内出血的头部CT。

另外，我们需要注意的是，抗凝剂水平检测很难及时得出结果来指导急性过量的临床管理，其主要目的在于确定有无毒物暴露。

标准凝血试验之外的一些指标也可用于评估中毒，包括凝血因子活性、凝血酶原活性和维生素K2,3环氧化物水平及环氧化物与维生素K1的比值（只在职业性暴露监测中使用，维生素K激发后，正常的环氧化物水平应低于30ng/mL）。如果没有明确的灭鼠剂暴露病史，这些试验或许能明确诊断。

诊断

抗凝血灭鼠剂暴露的诊断依据是病史。因瘀斑和出血等临床表现和灭鼠剂摄入36-48h后的检测发现PT和INR增加而确定有凝血病时，即可做出抗凝血灭鼠剂中毒的诊断。患者无暴露史但有病因不明的瘀斑或出血时，从血液中检出灭鼠剂也可确诊。

抗凝血灭鼠剂中毒的管理

医学评估：不是所有抗凝血灭鼠剂的摄入都需要医学评估，是否需要医学评估取决于具体的临床情况和暴露的毒性。我们认为小于1mg/kg为非中毒量，但大多数抗凝血灭鼠剂摄入病例的确切摄入量都难以确定，而判断暴露有无可能导致中毒的依据是临床情况和摄入剂型。

①急诊科评估：出血或瘀斑征象、故意暴露（如自伤、误用、滥用或恶意投毒）、大剂量暴露的情况需接受急诊评估，那么非故意摄入中毒剂量(1mg)或摄入未知剂量灭鼠剂的患儿应该在摄入后1小时内给予活性炭(AC)的治疗。

②门诊评估：进行抗凝治疗的患儿非故意摄入或暴露于长效灭鼠剂，在摄入后尽快检查基线凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，并在暴露后48-72小时重复该项检测，另外患儿非故意性摄入可能有毒的剂量，但无出血和瘀斑，应在暴露后48-72小时进行评估并检测PT/INR。

③居家观察：摄入了无毒剂量灭鼠剂(如少量或极少量低浓度谷物诱饵型灭鼠剂)的儿童不需要医学评估和血液检测，可在家观察，但应告知照料者观察有无出血征象(如瘀斑、鼻出血、口腔出血、血尿或便血)，并在发现这些征象时就医。研究显示，此类患儿很少发生凝血障碍或出血，但国内家长因缺乏医学科普知识，往往会疏忽观察中的发病细节，导致疾病恶化。

中毒管理：抗凝血灭鼠剂暴露的管理取决于临床表现和估计的暴露剂量。

①无毒剂量暴露：摄入无毒剂量的患儿如因好奇而服用的儿童，不需要医学评估和实验室检查。

②中毒剂量暴露：毒性剂量暴露患儿应及时评估有无必要行胃肠道去污染，随后根据有无凝血障碍或出血情况来进一步处理。

1.胃肠道去污染：

只要满足下列条件，我们就推荐摄入中毒剂量抗凝血灭鼠剂的患儿口服活性炭：

①精神状态正常且无误吸风险

②估计摄入量大于1mg/kg

③活性炭应在摄入灭鼠剂后1小时内给予

活性炭可在毒素摄入后减慢毒素吸收，且可结合华法林和超级华法林等化合物。

对于摄入灭鼠剂1小时以上才就诊的患者，应根据灭鼠剂的摄入量、活性炭不良反应的可能性，以及有无可能减缓胃排空的其他因素如同时摄入其他物质来确定行个体化活性炭应用。

摄入灭鼠剂超过2小时后，活性炭就不太可能有明显的益处，但在大量摄入灭鼠剂时活性炭的应用可能也会减少一点点毒性而受益。

此类灭鼠剂并不具有缓释性毒物代谢动力学，目前尚缺乏证据支持在抗凝血灭鼠剂中毒后使用聚乙二醇电解质溶液（经鼻胃管或口胃管1-2升/小时）进行全肠道灌洗(WBI)，但在患儿摄入极大量灭鼠剂或有完整包装的谷物诱饵型灭鼠剂时，此法或许有用。

洗胃在抗凝血灭鼠剂中毒的处理中并无用武之地，在一般中毒后的作用也很有限。

2.促凝血治疗：

无凝血障碍：中毒后48小时凝血检测结果正常的患儿没有发生凝血障碍或出血的风险。进一步的治疗应侧重于预防非故意暴露患儿中毒，以及故意自伤儿童的精神障碍评估及治疗。

有凝血障碍但无出血：

①超级华法林中毒：对于无出血的健康患儿，应根据PT和INR检测结果进行治疗。

INR4的无出血患儿仅需观察和连续监测。根据这种抗凝水平在华法林抗凝治疗使用者中的经验，患儿发生自发性出血的风险较低。然而，应告知照料者此类患儿需改变活动，以避免跌倒或头部创伤的风险，直到凝血功能恢复正常。

INR4且无出血的患儿，我们建议口服维生素K1，而非静脉给予维生素K1，以避免静脉给药的全身性过敏反应风险。关于该治疗的剂量和持续时间尚无一致意见。可采用一日10mg的初始口服剂量并持续监测凝血状态。儿童的初始剂量应为口服1-2.5mg，但也可能需要更大剂量，具体取决于抗凝药的摄入量。病例报告表明，维生素K1的给药剂量为15-mg/d，持续30-日，治疗终点相差很大。我们建议请血液专科医师会诊并转诊至血液专科医师处进行长期治疗。患儿因长效抗凝药中毒而接受治疗时必须在摄入后持续测定凝血参数数周，以确保无凝血障碍或出血复发。该法是依据INR超过治疗水平(5)、在接受华法林治疗、有更高出血风险的患者中得出的经验。在接受抗凝治疗的患儿应停止或调整用药，并根据其INR来接受口服维生素K1治疗。

②华法林中毒：摄入华法林灭鼠剂后，未长期使用华法林且INR9的患儿应口服2.5-5mg维生素K1，并于24小时重新评估INR，以确定是否需要额外剂量。INR≤9的患者出血风险较低，在大多数情况下，避免进一步的华法林暴露即可。然而，出血风险增加的患儿可选择1-2.5mg维生素K1。对于摄入含华法林灭鼠剂且正在进行华法林治疗的患儿，应该根据INR的升高程度来调整其治疗方案并口服维生素K1。

有凝血障碍和活动性出血：

对于摄入抗凝血灭鼠剂后出血的患儿，建议请血液专科医师和医学毒理学家会诊。这些患儿需要改变活动，以避免跌倒或头部创伤风险，直到凝血障碍得到控制。

①轻度出血：如少量鼻出血或瘀斑的患儿应口服维生素K1。与逆转过量华法林时相比，超级华法林摄入者所需的维生素K1剂量要大得多，持续时间也更长。

②大出血：患儿若在抗凝血灭鼠剂中毒后发生危及生命的出血如颅内出血、泌尿生殖系统出血或胃肠道出血，那么我们推荐，如果有的话紧急使用4-因子人凝血酶原复合物(PCC)或3-因子PCC，以及重组因子Ⅶa或新鲜冰冻血浆(FFP)。如果3-因子和4-因子PCC都没有，则应快速输注FFP，还应静脉给予维生素K1，但这不能立即使凝血功能恢复正常，同时患儿应卧床休息。

?3-因子或4-因子PCC：25-50U/kg，最大剂量为0U

?新鲜冰冻血浆：15-30mL/kg，单次最大剂量为2个单位(1个单位=-ml)

?因子Ⅶa：20μg/kg，无最大剂量(与先天性因子Ⅶ缺乏的用量相同)

?维生素K1：0.3mg/kg静脉给药，单次最大剂量为10mg

3.消除增强：

抗凝血灭鼠剂被吸收后，有关强化清除的疗效数据很少。因此，通常不使用诸如多剂量活性炭、血液透析或考来烯胺等方法。从针对健康成人的小型药物代谢动力学研究和一项使用凝血障碍结束作为终点的病例报告来看，这些方法中只有考来烯胺可以增强胃肠道中华法林或超级华法林化合物的清除。

3.故意暴露：

摄入抗凝血灭鼠剂自伤的儿童应在病情稳定并准备出院时进行精神科会诊。被故意喂食抗凝血灭鼠剂的儿童遭受了躯体虐待，他们应由专业的儿童虐待心理科医师评估，并应将其报告给儿童保护机构。为装病而摄入抗凝血灭鼠剂的儿童需要转诊至精神科。

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