遗传代谢病原发性肉碱缺乏症小科普

一、原发性肉碱缺乏症的概述

肉碱缺乏症是一种与细胞线粒体脂肪酸氧化有关的非罕见疾病。在正常情况下，人体内肉碱储存量约20克，并通过摄食、体内合成、肾脏重吸收途径维持动态平衡。当摄取不足、合成减少或肾脏重吸收障碍时，就可能发生肉碱缺乏症。原发性肉碱缺乏症属于遗传性疾病，较为少见；继发性肉碱缺乏症比较常见。

原发性肉碱缺乏症（PCD）（又称为肉碱转运障碍（CTD））是肉碱转运体OCTN2功能缺陷所致的脂肪酸氧化代谢病，属于常染色体隐性遗传病，由SLC22A5基因突变所致。肉碱的主要功能是协助长链脂肪酸转运进入线粒体内参与β氧化以提供机体能量，肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体参与β氧化，使乙酰CoA生成减少，当机体需要脂肪动员供能时，组织不能得到足够能量，且脂质在细胞内蓄积，继而出现一系列生化异常及脏器损害，如低酮性低血糖、扩张型心肌病、肝肿大、肌无力等。PCD于年被首次报道，13年后有研究提出PCD是由于细胞膜肉碱转运障碍所致，年PCD的基因被定位，此后，PCD的报道日益增多。随着串联质谱技术的应用，新生儿筛查和临床高危的诊断率显著提高；左旋肉碱替代治疗的介入，使越来越多PCD患者的预后得到了改善。

发病率

此症在日本的发生率约为1/40,；在澳洲则约为1/37,-,。目前国内上海发病率是1/，台湾发病率是1/，据推估全国内约为十万至百万分之一以下。然而相关研究发现，中国人具有一个常见的突变点，此突变点亦好发于东南亚沿海，如：香港、澳门等地，推测此突变可能具有方舟效应，导致此症在中国南部地区居民的发生率较其他地区高。

二、原发性肉碱缺乏症的发病机制

自然界中的肉碱（即3-羟-4-三甲胺基丁酸）具有左旋和右旋两种形式，其中左旋肉碱具有生理活性。人体内的肉碱约75%来自食物，25%由肝脏和肾脏合成。正常情况下，左旋肉碱通过细胞膜上的高亲和力转运体OCTN2的作用进入细胞内（肝细胞除外），在心肌和骨骼肌含量最高。体内脂肪酸的β氧化代谢是在线粒体中进行的，细胞内的长链脂肪酸不能直接进入线粒体，其活化形式长链脂酰CoA在线粒体外膜的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅰ的催化下与肉碱结合生成脂酰肉碱，后者在线粒体内膜的肉碱脂酰肉碱转位酶的作用下进入线粒体基质，随后在线粒体内膜内侧的肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ的作用下分解为长链脂酰CoA及游离肉碱，长链脂酰CoA进一步参与β氧化，释放出的肉碱则在肉碱脂酰肉碱转位酶的作用下被转运出，循环再利用。另外，肉碱可降低乙酰CoA/CoA比例，提高丙酮酸脱氢酶复合体的活性，促进葡萄糖的氧化利用；还能提高线粒体呼吸链酶复合体的活性，加速ATP的产生（ATP是机体能量的直接供应体）。此外，肉碱还具有调节免疫应答、抗氧化、抑制细胞凋亡、维持线粒体超微结构及膜稳定等生理作用。是Na+依赖性有机阳离子/肉碱转运体，由个氨基酸组成，包含12个跨膜区，存在于心肌、骨骼肌、小肠、肾小管、皮肤成纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上。

肉碱转运体（OCTN2）相关基因（SLC22A5）突变导致OCTN2转运肉碱的功能缺陷，肉碱不能进入到细胞内，因此通过肠道吸收的肉碱减少，体液中游离肉碱相应减少。同时肾小管肉碱重吸收障碍致尿液肉碱排泄增加、血浆肉碱水平降低，细胞内肉碱更加缺乏，导致长链脂肪酸不能进入线粒体进行β氧化，乙酰CoA生成减少，致使机体在需要脂肪动员供能的情况下能量供应不足，而脂质等在细胞内大量蓄积；另外，肉碱缺乏还间接影响葡萄糖等代谢途径；最终引起机体损伤，尤其在禁食或应激时，损害更甚。

三、原发性肉碱缺乏症的临床表现

PCD是潜在的致死性疾病，患儿的临床表现个体差异较大：可出现心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害表现，也可急性起病，甚至猝死。另外，其他因素如感染、饮食等可影响发病时间及临床表型严重程度。

1.急性能量代谢障碍危象：

感染、饥饿等应激状态可诱发PCD患者出现低酮性低血糖症，常发生在2岁以前，表现为拒食、嗜睡等。若未及时诊治，可进而表现为昏迷、脑神经系统受损，甚至猝死。实验室检查除发现低血糖、低血酮外，代谢性酸中毒、高血氨也较常见，部分患儿有肝功能异常，可被误诊为Reye综合征。

2.心肌损害：

通常发病较迟，表现较为隐匿，病初不易被发觉，一些患儿仅有心悸表现，当出现晕厥、呼吸困难等症状时才被注意，体检发现心律失常、心肌病或心功能衰竭。胸片提示心影增大，心电图见各种心律失常、左室肥厚、QT间期延长、T波增高等，超声心动图常发现心脏扩大、室壁肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等。扩张型心肌病较常见，可为PCD患儿唯一的临床表现。另外，PCD杂合子可能随年龄增长而出现心肌肥厚。建议各种类型的心肌病患者均应检测血液肉碱水平。

3.骨骼肌损害：

PCD患者骨骼肌损害表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、不能耐受运动等。发病也较隐匿，早期多数患儿仅体力下降、易疲劳等。实验室检查肌酸激酶轻度升高。肌肉活检提示脂质沉积性肌病，见大量脂质沉积于Ⅰ型纤维，而Ⅱ型纤维出现萎缩。

4.肝脏损害：

PCD患者肝脏损害较心肌损害和骨骼肌损害少见，因肝脏有单独的低亲和力肉碱转运体。肝脏损害者表现主要为肝肿大，严重可致肝性脑病，出现意识障碍。腹部超声提示脂肪肝，实验室检查发现肝酶升高。

5.其他表现：

PCD患者还常出现胃肠道症状，如反复腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、胃食管反流等。患儿常合并营养不良、矮小、惊厥等精神神经行为异常。另外，贫血、发育迟缓、反复感染、癫痫等也有报道。

6.低酮性低血糖、代谢性酸中毒：

在发热、疲劳、饥饿等应激状况下，肉碱缺乏症患者可出现低酮性低血糖及代谢性酸中毒，许多患者因此而引起注意。

四、原发性肉碱缺乏症的诊断

（一）检测项目

1、一般实验室常规检查：

当患者出现嗜睡、抽搐、呼吸终止或任何意识不清的情形，要立即检查血糖或尿酮，测血氨、肝功能、电解质、尿酸、肌酸激酶、乳酸及凝血功能等项目。原发性肉碱缺乏症患者大多会有血氨中等程度的升高，尤其是当患儿表现出类似雷氏（Reye）症候群时。患者大多有肝功能中等程度的异常，电解质、血气检查显示有代谢性酸中毒，也会出现高尿酸血症。原发性肉碱缺乏症和脂肪酸氧化障碍患者皆会出现肌酸激酶上升。辅助检查如心电图、超声心动图、腹部超声等，用以初步评估病情，及时对症处理。对于已确诊但无症状的PCD患者，也应进行常规检查，以综合评价全身情况，并发现可能隐匿的临床表现。

2、特殊生化检查：

血浆或全血肉碱检测，既往多采用放射性同位素标记法或酶学反应法测定血浆和组织中总肉碱和游离肉碱水平，但不能检测不同种类的酰基肉碱水平。近年来采用的串联质谱技术，即可检测血液中游离肉碱水平，又可同时检测多种酰基肉碱水平，与传统检测方法比较，具有特异性强、灵敏度高的优点，已广泛用于遗传代谢病患儿的筛查和诊断，包括PCD。故目前利用串联质谱检测干血滤纸片的游离肉碱和其他酰基肉碱的水平，成为PCD的诊断及鉴别诊断的主要方法。

3、影像检查：

X光检查：显示心脏肥大。

心脏超声：显示心脏肥大及左心室壁的增厚。

心电图：显示左心肥厚及T波上升。

4、基因突变分析：PCD是由于SLC22A5基因突变所致。该基因定位于常染色体5q31，包含10个外显子，已报道的突变位点涉及外显子1-9及内含子3、7和8，突变最常发生于外显子1。目前已发现80余种突变类型，以错义突变和无义突变多见。

（二）诊断及鉴别诊断

1、诊断：

PCD诊断依据为血游离肉碱显著降低（5mmol/L）,伴酰基肉碱水平不同程度降低，除外继发性因素即可诊断,部分患者需要SLC22A5基因突变检测才能确诊。对于血游离肉碱轻度降低（5～10mmol/L）者,除需要排除继发性肉碱缺乏外,常需要基因检测才能确诊。对于不能进行基因检测者，可通过给予左旋肉碱（mg/Kg.d）进行治疗2周，然后检测血游离肉碱，若仍低于正常参考值，即可诊断。若正常，可停用左旋肉碱2周，再次检测血游离肉碱，若正常即可排除，若降低即可诊断。利用串联质谱检测血游离肉碱及酰基肉碱水平使很多患者得到诊断。

2、鉴别诊断：

PCD需与其他因素导致的继发性肉碱缺乏相鉴别，包括其他脂肪酸氧化代谢病、有机酸血症、线粒体病、摄入不足（如素食者）、合成低下（如肝脏疾病）、丢失过多（如Fanconi综合征、血透）、吸收异常（如短肠综合征）、应用某些药物（如丙戊酸）、早产等导致的肉碱缺乏。与这些疾病的鉴别方法：

（1）通过治疗原发病或纠正诱因，血游离肉碱可恢复正常；

（2）检测SLC22A5基因突变；

（3）左旋肉碱治疗性诊断，PCD患者需要大剂量左旋肉碱治疗后血游离肉碱才能达到正常水平，停药后又降低。

继发性肉碱缺乏患者小剂量左旋肉碱治疗即可达到正常水平，且去除继发因素后停药仍能维持正常水平。另外，新生儿筛查或母乳喂养的婴儿肉碱缺乏，需与母源性肉碱缺乏相鉴别。母源性肉碱缺乏是指母亲是PCD患者或因其他原因导致自身肉碱缺乏，则胎儿在子宫内的肉碱供应不足，且母乳中肉碱含量较低，出生后从母乳中摄入的肉碱含量少，导致婴儿血游离肉碱及酰基肉碱水平降低。可通过检测患儿母亲血游离肉碱水平进行鉴别。

五、原发性肉碱缺乏症的治疗与预后

PCD患者需要终身应用肉碱治疗，平时注意预防低血糖、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动。一般无特殊饮食要求，但有学者通过PCD动物模型研究发现，低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸摄入，有助于改善心肌肥厚。

PCD患者对肉碱治疗敏感，尤其在不可逆病变（如中枢神经系统损伤）发生之前应用，预后较好。需注意的是肉碱补充不可一日停药，以免因为中断肉碱的补充而导致心律不整，甚至有生命危险。

对于病情危重的PCD患者，还应积极对症支持治疗。

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