案例分享Bartter综合征

疾病概述

Bartter综合征(Barttersyndrome，BS)是一组临床表现为肾性失盐、低钾血症、代谢性碱中毒、肾素一血管紧张素一醛固酮活性增高、而血压正常或偏低的遗传性肾小管疾病，主要为常染色体隐性遗传。

年Bartter等报告了2例表现为低钾血症、代谢性碱中毒及高醛固酮血症，但血压不高、机体对外源性血管紧张素Ⅱ的加压反应降低、肾脏病理为肾小球旁器增生的病例。年Gitelm等又报告了3例临床特征和Bartter综合征极为相似的病例，所不同的是这些患者均存在低镁血症。以后，人们普遍认为Gitelman综合征是Bartter综合征的一个临床亚型。至今，国内外陆续发表了多篇关于“Bartter综合征”的文献报道，所报告病例数超过例。目前，临床上将Bartter综合征主要分为三种类型，即经典型Bartter综合征、新生儿Bartter综合征和Gitelman综合征。但随着近代分子生物学技术的发展，至少有6个突变基因被证实是Bartter综合征的致病基因，根据这些致病基因的不同，Bartter综合征从分子遗传学角度又可分为六个亚型，即I～V型Bartter综合征和Gitelman综合征。

临床表现

本病临床表现复杂多样，以低血钾症状为主。

胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿，致孕22～24周出现羊水过多，需反复抽羊水，以阻止早产。

儿童型最常见症状为生长延缓(51%)，其次为肌乏力(41%)，还有消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、烦渴(26%)等。

成人型最常见症状为肌乏力(40%)，其次为疲劳(21%)、抽搐(26%)，较少见症状有轻瘫、感觉异常遗尿、夜间多尿、便秘、恶心、呕吐甚至肠梗阻，嗜盐、醋或酸味腌菜，直立性低血压身材矮小、智力障碍痛风高钙尿症，肾钙化进行性肾功能衰竭佝偻病镁缺乏，红细胞增多症等值得注意的是，部分病人(10%小儿，成人37%)无症状，因其他原因就诊时被诊断。曾报告2例本病患者有特殊面容，头大、前额突出、脸呈三角形耳郭突出、大眼睛、口角下垂。

并发症：

可并发低血钾、直立性低血压智力障碍、惊厥痛风、佝偻病肾钙化进行性肾功能衰竭等。

发病机制

基于最新的分子遗传学水平的认识，Bartter综合征被分为6种类型。

I型Bartter综合征由Na一K一2(31一共转运子(NKC~2)的编码基因SLC12A1突变所致。SLC12A1基因位于15q15一q21.1。NKCL2表达于Henle袢升支粗段(TAL)上皮细胞的顶膜，正常情况下负责重吸收大约肾小球滤过的30％氯化钠。袢利尿剂呋噻米或丁尿酸是NKCC2特异抑制剂，因此又称作“丁尿酸敏感性转运子”。

Ⅱ型Bartter综合征是由位于染色体11q24—25的KCNJ1基因突变引起，该基因编码内向整流电压依赖型钾离子通道(ROMK)。ROMK亦表达于TAL上皮细胞的顶膜，此外还见于皮质集合管和大脑、脾、眼睛和肺等其他组织。在TAL、NKCC~的活性依赖于管腔中足够的K供应，K经过ROMK流向管腔对维持NKCC2的活性是必要的。SLC12A1、KCNJ1基因突变均可引起髓袢升支粗段对氯化钠重吸收降低，临床主要表现为新生儿型Bartter综合征。

Ⅲ型Bartter综合征的突变基因是CLCKB，位于染色体lp36，编码氯离子通道ClC—Kb。ClC—Kb位于TAL、远曲小管、集合管和其他一些组织中，对离子转运、容量调节和神经肌肉兴奋性的维持是必要的。ClC—Kb对基底膜氯离子的转运和TAL氯化钠的重吸收起重要作用，因而CLCKB基因突变引起ClC—Kb功能的丧失，从而影响TAL、远曲小管和集合管对氯化钠的转运，临床上多表现为经典型Bartter综合征。

Ⅳ型Bartter综合征与基因BSND突变有关，该基因位于染色体lp31。BSND编码蛋白barttin，主要表达于TAL基底膜、Henle袢升支细段以及耳蜗血管纹缘细胞的基底外侧膜、前庭系统壶腹嵴的暗细胞。

细胞外钙离子敏感受体(CaSR)的获得功能性突变(激活突交)是V型Bartter综合征的致病原因。研究显示CaSR高表达于TAL的基底膜。CaSR的失活突变和激活突变分别导致家族性高血钙低尿钙和常染色体显性遗传性低血钙。细胞外钙离子浓度增加可激活CaSR。Watanebe在报道的2例Bartter综合征伴常染色体显性遗传低血钙时发现CASR基因激活突变，动物试验显示这一钙离子敏感受体的激活可抑制肾脏髓外钾通道(编码基因KCNlJ1)的活性。

Gitelman综合征是由位于染色体16q13上的基因SLC12A3突变引起。这一基因编码噻嗪类利尿剂敏感的钠、氯协同转运蛋白NCCT因为服用噻嗪类利尿剂患者同Gitelman综合征的临床和生物学变化相似，因此过去很多学者将Gitelman综合征同NCCT联系在一起。NCCT承担远端小管氯化钠的重吸收，约占肾小球总滤过量的7％。

上述6种基因突变通过不同途径影响肾小管对氯化钠的重吸收，使输送到远端肾单位的氯化钠增加引起肾性失盐、多尿、血容量减少、血钠和血氯降低，低血容量和低血钠可激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，而继发性高醛固酮血症可促进远端肾小管的Na一K交换以及Na一H交换，造成低血钾、低氯性碱中毒。此外，尿中氯化钠浓度的增加，可直接增加肾小管对钾的分泌，进一步加重低血钾。但高前列腺素的发生机制目前还不很清楚。在TAL，钙离子和镁离子主要依靠管腔内正电位驱动通过细胞旁被动转运。管腔内正电位由位于管腔上皮细胞顶膜的NKCC、ROMK和位于基底膜的ClC—Kb对Na、K、Cl的协调转运来维持。在Bartter综合征，这些离子通道的功能缺陷，跨上皮细胞电位下降，从而导致高尿钙和高血镁。

诊断检查

1.原发性醛固酮增多症可出现低血钾和高醛固酮血症，但有高血压和低肾素血症，对血管紧张素反应敏感。

2.假性醛固酮增多症(IAddle综合征)也呈低血钾性代谢性碱中毒但有高血压、低肾素血症和低醛酮血症。

3.假性Bartter综合征由于滥用利尿剂泻剂或长期腹泻引起，丢失钾和氯化物，出现低钾血症，高肾素血症和高醛固酮血症，但停用上述药物，症状好转。

实验室检查：

大多数病例有显著低钾血症，一般在2.5mmol/L以下，最低可至1.5mmol/L。代谢性碱中毒也为常见表现，血HCO3-增高(28～45mmol/L)，血H+值受代谢机制、低血钾或肾功能不全的影响而增高或正常，还可出现低钠或低氯血症，婴幼儿低氯血症和碱中毒最为严重，血氯可低至(62±9)mmol/L。高肾素血症、高醛固酮血症以及对血管紧张素和加压素不敏感也是本病的实验室检查特点。另有报道血尿前列腺素增高，缓激肽和肾血管舒缓素排泄增加，尿为低渗性，pH为碱性鶒肾浓缩稀释功能常降低，约30%病人有蛋白尿，部分病人肾功能减退。有些病人还可出现高血钙低血磷、低血镁红细胞内钠浓度增加和钠外流减少，偶有高钙尿症。

肾活体组织检查可见膜增生性肾小球肾炎、间质性肾炎、肾钙化等病理学改变。肾小球旁器的增生和肥大是本症主要的病理学异常从这些细胞上可见到肾素合成增加的所有征象。电镜检查可见粗面内质网和高尔基复合体肥大可能为肾素沉着，肾素合成增加。免疫细胞化学已确认致密斑细胞萎缩、明显扁平致密斑结构异常因不能反馈调节而引起肾素分泌异常。肾小球系膜细胞增生，形成了新月体肾小球周围纤维化，特别是小动脉和微小动脉平滑肌细胞被肾小球旁器细胞所替代，肾小动脉增厚和硬化使入球动脉灌注减少，又可促使肾素分泌增加，而后者又作用于血管平滑肌使血管收缩，肾小管萎缩空泡形成，肾髓质可见间质细胞增生，但补钾后可迅速消失。

其它辅助检查：

常规做影像学检查，如X线检查，B超和心电图等检查，必要时做脑电图和脑CT等检查。

案例分享

患儿男，年4月出生，因“患儿女，年9月出生，因“发热1周伴呕吐入院，有低钾，低氯，低钠。碱中毒表现。出生后体重不增。”入院。临床重点

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