成人急性呼吸窘迫综合征的体外生命支持

作者：蔡旖医院体外循环科编辑：张山医院体外循环科第二期16摘要体外生命支持（ECLS）可以支持急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的气体交换。在ECLS中，通过插管从中心静脉引流出静脉血，泵入膜肺进行气体交换，以清除CO2同时氧合血液，然后通过插管再回输到中心静脉。有两种模式的ECLS可用于治疗ARDS。一种是VV-ECMO，可以用在重症ARDS患者上，即在通过机械通气和辅助治疗措施如俯卧位通气仍然不能充分维持患者氧合，它通过高血流量以氧化血液和清除CO2。另一种是体外CO2清除（ECCO2R），通过较小的插管使用较低的血流量，就可提供大量的CO2清除（约占总CO2产生量的20-70%），但提供的氧合作用有限。在ARDS中使用ECCO2R的基本原理是通过减少机械通气时的潮气量(VT)、呼吸频率(RR)、平台压(Pplat)、驱动压(?P)和机械功率来促进肺的保护性通气。这篇综述总结了与ECLS相关的生理学概念，以及使用ECMO和ECCO2R治疗ARDS的理论基础和支持证据。它还回顾了在治疗时可能出现的并发症，最后还讨论了该技术未来的重点研究问题和挑战。关键词：急性呼吸衰竭体外膜肺氧合机械通气预后引言在一项对50个国家的个ICU进行的研究中发现，ARDS占ICU总入院人数的10.4%。在过去的二十年里，ARDS的住院死亡率一直保持在40%左右。尽管有强有力的实验和临床证据证明使用肺保护可以改善ARDS的预后，但它仍然没有得到充分利用。为了保护受损的肺部并改善氧合作用，在成人重症ARDS的患者中，越来越多地采用ECLS。什么是ECLS？它如何提供气体交换？体外生命支持膜式氧合器是一种人工“器官”，它通过提供氧合作用和从血液中清除CO2来代替肺部的气体交换功能。重症ARDS的ECLS模式有全流量VV-ECMO、双腔颈静脉插管的VV-ECMO和ECCO2R（图1）。在全流量VV-ECMO期间，下腔静脉血通过股静脉引流，经过膜肺后再回输入颈静脉或对侧股静脉。高血流量（通常为4-8L/min）在膜肺纤维间进行气体交换，从而氧合血液并从血液中去除CO2，因此可降低机械通气的强度。双腔颈静脉插管最初被认为是有前景的单侧颈静脉插管。然而，静脉引流管腔的直径会限制ECMO血流量（QECMO），氧合效率取决于血液回输口的最佳位置，从而使含氧血液直接流向三尖瓣，这限制了其在ARDS急性期患者的应用。在一项最近的大型国际研究报告中，只有7%的患者使用了它作为初级ECLS方法。图1.ARDS的ECLS的三种不同模式A：股V-颈V体外膜肺氧合（VV-ECMO），可在ARDS急性期充分氧合血液和清除CO2。典型的机械通气设置（EOLIA设置）旨在通过降低VT、RR和?P来进一步保护肺；B：双腔颈静脉VV-ECMO是一种替代插管策略；C：ECCO2R，通过降低VT、Pplat、RR、?P和机械功率，可从而促进肺保护通气。VCV容量控制通气，PEEP呼气末正压，VT潮气量，Pplat平台压，BIPAP/APRV双相气道正压/气道压力释放通气，RR呼吸频率，?P驱动压，ARDS急性呼吸窘迫综合征，ECLS体外生命支持，MV机械通气，FdO2去除气体氧浓度，MO膜式氧合器，QECMOECMO流量（L/min）。用粗体标明三种模式间的主要区别。a修改的EOLIA的RR低于EOLIA中的设置。降低呼吸频率（10–15次呼吸/分钟）以减少机械功率似乎是可取的，尽管在大多数ARDS患者中，只有深度镇静和神经肌肉阻滞才能实现。

氧合

了解气体交换的生理决定因素对于ECMO的最佳应用至关重要。血液中的氧含量取决于血红蛋白浓度、氧分压（PO2）、氧血红蛋白离解曲线、溶解氧。这意味着提供充分氧合（如需要）所需的最小血流量，约为每分钟4升以上。对血液进行氧合的能力在很大程度上取决于膜肺的大小和性质、ECMO血流量，以及流入氧合器的血液与输送到膜肺的气体（通常是氧气或氧气与空气的混合物）间的氧分压差。QECMO与氧运输之间的线性关系有利于使用大引流插管（23-29Fr）以提供充分的氧合支持。引流出的静脉血的血氧饱和度（即氧合器前血氧饱和度）是ECMO期间决定氧运输的第二个主要因素。它受再循环的影响（引血端及回血端之间距离过近造成部分回血端血流再循环至ECMO引血端，这种再循环血流会减少经膜肺充分氧合的血液进入肺循环，从而影响氧合）。通过在股静脉-颈静脉插管的两个尖端之间留有足够的距离，或正确放置双腔颈静脉插管，可以最大程度地减少再循环。

由于从膜肺返回右心房的（氧合后）血液与自身静脉回流血混合，所以当肺部气体交换功能严重受损时，在恒定ECMO流量下，心输出量的增加将导致全身动脉氧合减少。在对接受股静脉-颈静脉ECMO治疗的10例重症ARDS患者进行的一项生理学研究中，QECMO/心输出量比率≥60%与充足的血液氧合和氧气输送有关。

CO2清除

在一定的血流量下，清除CO2比氧合血液更有效。在生理水平上，一定容量血液中的CO2含量远远高于氧气含量，因此，ECMO流量一定时，与提供的耗氧量百分比相比，患者产生的CO2可被清除更多。同样，CO2比氧气更易溶解，比氧气更容易从膜肺中弥散出来。1-3L/min的血流速度可能足以完全清除大多数患者产生的全部CO2，但不足以提供患者的全部氧气消耗量。膜肺大小和血流速度一定时，CO2的清除量将随着每分钟通气量的增加而增加；PaCO2的升高将增加CO2从膜外扩散的梯度；血液酸化可增加膜肺可用的CO2量。

ARDS患者ECLS的基本原理和适应症在ECMO治疗重症ARDS肺损伤（EOLIA）研究中，强烈建议ECMO的主要益处是通过改善呼吸机相关肺损伤（VILI）。因严重呼吸性酸中毒（动脉血pH值7.25，PaCO2≥60mmHg，持续时间6h）而非单纯因严重低氧血症而被纳入EOLIA试验的患者似乎受益最大，这可能是由于VT、RR、Pplat、?P和机械功率的降低导致VILI减少。ECMO有许多有益的效果。改善低氧血症可减少组织缺氧，减少器官功能障碍。ECMO可减少呼吸性酸中毒，降低右心室后负荷，从而增加心输出量。此外，ECMO可通过改善血气，从而降低呼吸驱动力，从而减少膈肌损伤。理想情况下，患者经过传统治疗（包括肺部保护性机械通气和俯卧位）后仍效果欠佳，应在满足EOLIA标准（表1和2）的重症ARDS患者中使用ECMO。不太常见的情况是，当患者过于不稳定而无法俯卧，或者为了进行安全转运，可以使用挽救ECMO。最后，当出现严重右心衰竭或其他严重失代偿时，应尽可能避免所谓的挽救ECMO，因为它与较高的死亡率相关。适应症相对禁忌症绝对禁忌症EOLIA标准aPaO2/FiOmmHg，持续时间3小时；PaO2/FiOmmHg，持续时间6小时；pH7.25且PaCO2≥60mmHg，持续时间6小时b。有创机械通气7-10天以上；抗凝禁忌证；严重凝血功能障碍；高龄；ECMO抢救，如在右心衰竭或其他严重失代偿发生时，应用ECMO。多器官衰竭的垂死状态；心脏停搏时间延长；重度缺氧性脑损伤；颅内大出血；严重慢性呼吸衰竭，不能进行肺移植；恶性肿瘤转移或血液病，短期预后差；其他短期预后差的晚期合并症。表1.ARDS患者使用ECMO的适应症和禁忌症a，经过验证的传统治疗（包括肺部保护性机械通气，俯卧位通气以及神经肌肉阻滞）已应用于重症ARDS,但失败了。不太常见的情况是，如果患者过于不稳定而无法俯卧，或者为了进行安全转运时，挽救ECMO则可能是唯一的方法b，呼吸频率增加到每分钟35次，并调整机械通气设置，以保持气道压力≤32cmH2O表2.近期主要的随机对照试验和ECLS治疗ARDS的初步研究急性呼吸窘迫综合征中ECCO2R的基本原理和潜在适应症

当ECLS在相对较低的血流量（如–毫升/分钟）下应用时，它可以提供大量的CO2清除（约占CO2总产量的20–70%），对氧合仅有轻度改善作用。这种技术被称为体外CO2清除（ECCO2R）。在ARDS中使用ECCO2R的基本原理是通过降低VT、Pplat、RR、?P和机械功率来促进肺保护性通气；肺保护的程度取决于膜肺可清除的CO2量。目前除研究外，支持使用ECCO2R治疗ARDS的证据有限。

目前严重ARDS患者使用VV-ECMO的证据

ECMO于年首次成功应用于一名ARDS患者，在年发生的两起事件，使ECMO获得了发展势头：（1）甲型H1N1流感大流行，法国、意大利、英国、澳大利亚和新西兰，报道了使用ECMO治疗的重症ARDS患者的出乎意料的低死亡率（21–36%）；（2）年在英国发表的CESAR试验，对转运到具有ECMO能力的医学中心与传统上转运至指定治疗中心治疗的策略进行评估（表2）。随机分为ECMO组的90名患者的主要终点（随机分组后6个月的死亡率或严重残疾的复合物）较低（37%对53%，p=0.03）。然而，这项研究仍有许多方法上的问题。例如，许多随机分配到ECMO组的患者没有接受ECMO（按设计），而对照组没有强制要求使用肺保护性通气。近期多中心国际EOLIA试验阐明了ECMO在管理重症ARDS中的作用和安全性，尽管它不是“传统意义上的阳性”。符合纳入标准（表2）的患者被随机分为标准护理组，包括标准化机械通气组（n=）和依据标准组降低了呼吸机压力、通气量和呼吸频率的ECMO组（n=）。90%的标准护理患者和66%的ECMO患者在治疗过程中的某个时间接受了俯卧位通气的试验。在标准护理组接受ECMO治疗的仅限于严重低氧血症或血流动力学不稳定的患者。试验因无效而提前停止；60天死亡率无显著性差异（p=0.）。经ECMO治疗的患者心衰、肾功能衰竭和透析需求明显减少。两组的出血性脑卒中的发生率相似。在EOLIA发表之后，Goligher等人使用贝叶斯方法重新分析了试验结果[34]，表明即使应用高度怀疑的先验分布来进行分析，使用ECMO也有很大的生存优势。CESAR和EOLIA的患者数据荟萃分析共纳入名患者，结果表明，VV-ECMO组的90天死亡率显著低于对照组（36%比48%；相对危险度0.75，95%CI0.60-0.94；p=0.；I2=0%）。随机接受ECMO治疗的患者在ICU的存活天数更长，并且没有呼吸、心血管、肾和神经功能衰竭。

EOLIA试验、事后贝叶斯分析、系统评价和荟萃分析都一致支持成人重症ARDS患者使用VV-ECMO。正如在关于贝叶斯分析中所说，它不再是一个“ECMO有效吗？因为这个问题似乎得到了回答，但是ECMO在多大程度上起作用，在谁身上，以什么代价？”。

传染病暴发期间的ECMO

ECMO在以前的呼吸道病毒爆发中扮演了重要角色。在一项非随机研究中，与对应的非ECMO转诊患者相比，转移到ECMO医院死亡率。同样，一项对35例中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）难治性呼吸衰竭患者的回顾性研究表明，与接受常规氧疗的患者相比，接受ECMO治疗的17例患者的住院死亡率更低。但由于资源和人力的限制，ECMO不容易在此类疫情中得到广泛应用。在ECMO之前，广泛应用经验的常规管理方法（即保护性机械通气和俯卧位通气），以及严格选择最有可能受益的患者，这都是关键，因为如果大量患者需要ECMO，医疗系统可能很快就会不堪重负。

最近的一项研究报告了83名70岁以下且符合EOLIA试验标准，并接受ECMO治疗的非常严重的COVID-19相关ARDS患者的结果。与大流行初期的结果相反，ECMO治疗的COVID-19患者预后不佳，ECMO启动后60天的估计死亡率为31%（95%CI22-42%）。这些结果与EOLIA试验（第60天为35%）和大型前瞻性LIFEGARD注册中心（第天为39%）的结果相似。一项主要针对呼吸衰竭的COVID-19的大规模（n=）ECMO研究表明，在ECMO启动后90天，住院死亡率的估计累积发生率为37.4%（95%CI34.4–40.4），使用ECMO对COVID-19患者提供了临时支持。一项最新研究确定了一组COVID-19相关ARDS患者的亚组，其特征是呼吸系统静态顺应性低、D-二聚体浓度升高，这组患者与其他患者相比死亡率有显著增加（56%对28%）。因此这些患者可能会考虑更广泛地使用ECMO。

轻度至中度急性呼吸窘迫综合征患者的ECCO2R

ECCO2R可以降低VT、Pplat、?P、平均分钟通气量，因此可以加强肺保护性通气（PLVS）或“超”保护性通气（UPLVS）的作用。增加PEEP以抵消潮气量减少引起的呼吸衰竭，似乎是可行的。在这种情况下，ECCO2R可能与全身和肺部炎症介质的显著减少有关。体外CO2清除的超保护性肺通气策略试点研究包括23个ICU中的中重度ARDS患者95例。ECCO2R可显著降低机械功率，降低Pplat（27至24cmH2O）、VT（6至4mL/kg）、RR（28至24次呼吸/分钟）和分钟通气量（10至6L/min）。尽管分钟通气量明显减少，但pH值仍保持在7.3以上，并且与基线相比，PaCO2的增加值20%。然而，这一策略可能并非使所有患者都受益，因为ECCO2R的肺保护作用会随着肺泡死腔分数的增加、呼吸系统顺应性的降低和设备性能的提高而增加。因此，这些患者应优先加入随机对照试验，而据报道有多达40％的患者需要解决低氧血症恶化的问题。低氧血症可继发于平均气道压降低、通气-灌注比降低，或由于肺呼吸商降低和自然肺通气不足导致的肺泡氧分压较低。不同ECCO2R装置的CO2清除性能和设备相关不良事件有所不同。研究发现，即使抗凝方案相似，两个高流量（–mL/min）装置的膜肺血栓发生率较低，而低血流量装置（–mL/min）的不良事件发生率明显更高。

虽然理论上非常吸引人，但由于仅有生理学概念验证和可行性研究，因此将“超”保护通气和ECCO2R结合使用对结果有怎样的影响尚不清楚；随机对照试验正在进行中（表2）。有趣的是，XTRAVENT的研究在中度ARDS患者中使用了无泵动静脉ECCO2R装置，观察到干预组（40例接受通气量为3ml/kg预测体重（PBW）和ECCO2R的患者）和对照组（39例使用6ml/kgPBW通气的患者）有相似的死亡率。值得注意的是，在事后分析中，与对照组相比，动脉血氧分压与吸入氧浓度（PaO2/FiO2）mmHg的治疗组更早撤机。

VV-ECMO期间的具体管理

ECMO的主要目标是在减少VILI的同时提供足够的气体交换。在ARDS急性期，使用大的静脉引流管（QECMO最高4L/min）的先决条件是可在应用“超”保护性肺通气的同时实现足够的氧合。机械通气的强度应该降低多少，以及我们是否应该保持肺部的开放以避免肺完全萎缩，仍然是一个有争议的问题。在一项回顾性研究中，在ECMO期间维持PEEP≥10cmH2O的通气情况下，可提高生存率。另一方面，在动物模型中，在较低的驱动压下，机械通气强度的大大降低，这与较低的死亡率相关，并且接近呼吸暂停的通气对肺损伤的组织学损伤更少。同样，尽管大多数ARDS患者只有在深度镇静和神经肌肉阻滞的情况下才能实现降低呼吸频率，但降低呼吸频率（10–15次/分钟）以降低机械功率似乎是可取的。随着患者病程的进展，这种策略可能不太合适，因为它可能会延迟身体康复和意识康复。未来的试验应该评估这些策略在重症ARDS患者ECMO期间的应用。在ECMO期间，有几种技术被用来优化肺复张，同时尽量减少肺损伤。首先，ECMO期间使用跨肺压测量（跨肺压等于肺内压减去胸内压）或生物电阻抗断层成像（EIT）来对PEEP进行个体化调整似乎是有希望的。第二，一些中心目前在ECMO期间进行俯卧位通气，目的是减少VILI。最近两个回顾性研究显示，重症ARDS患者在ECMO使用期间进行俯卧位通气，有更高的ECMO脱机率和存活率。然而，在常规推荐这种做法之前，需进行ECMO期间俯卧位通气的随机对照试验。最后，通过观察ECMO期间VT的增加，使用压力控制通气可以方便地检测患者康复情况。当病人稳定下来后，可能需要通过自发呼吸活动来预防膈肌萎缩。然而，即使在重症ARDS的康复阶段，患者的呼吸驱动力仍可能过高，这可以通过增加每分钟通气量来降低PaCO2来控制；可通过测量患者的呼吸动作和呼吸功来评估这种操作的效果。结合了呼吸驱动监测的ECMO通气策略值得研究。接受ECMO的患者也可能镇静和早期康复受益于较少的，回顾性研究发现，即使是在重症患者中，在ECMO期间进行的康复也是可行和安全的。在某些情况下，VV-ECMO会导致严重的低氧血症。这种情况需要采取多步骤的方法，首先要进行完整的回路检查，然后确保插管位置适当，以尽量减少血液再循环，并优化ECMO血流量与心输出量的比率。亚低温可降低组织氧利用率（对心输出量有抑制作用）。短效β受体阻滞剂已用于治疗难治性低氧血症，以降低体外血流量与全身血流量之比（QE:QS），这可以改善动脉氧合，但同时会降低心输出量，因此应谨慎处理。充足的红细胞可以最大限度的进行氧气输送。然而，输血可能与ARDS的不良结局相关，因此这些患者的最佳输血阈值尚未确定。ECMO期间俯卧位通气可通过改善肺部呼吸的重力依赖区通气功能，从而改善患者通气情况。这需要进一步的数据来更好地了解这种干预措施的风险效益比。ECMO撤机通常在脱离机械通气前进行，应在肺功能充分恢复后进行测试，以足够的氧合和安全（或保护性）机械通气设置（例如，呼吸机FiO2≤60%，每分钟通气量8L/min，且VT≥4.5mL/kgPBW，Pplat≤24cmH2O或?P≤14cmH2O），并在关闭通气的情况下进行定期试验。图2中列出了一个详细的ECMO撤机步骤。根据EOLIA，目前ECMO安全撤除成功标准为：PaO2≥60mmHg，SaO2≥90%，FiO2≤60%；PaO2≤50mmHg或pH≥7.36，呼吸频率≤28/min；Pplat≤28cmH2O；无急性肺心病症状。具有肝素涂层表面和高QECMO的VV-ECMO的现代管理已使得系统抗凝剂使用大量减少。通常使用普通肝素抗凝（目标aPTT40–55s）或抗Xa活性（0.2–0.3IU/mL）。然而，在炎症反应综合征或与血管损伤相关的感染中，如COVID-19相关的ARDS，这些可能需要修改，但这方面的数据还不清楚。图2.重症ARDS的VV-ECMO撤机为了减少ECLS的并发症，必须每天进行密切的监护、深入的教育和培训（图3）。虽然在EOLIA试验中颅内出血相对少见，但颅内出血与不良预后相关。ECLS启动后CO2减少的速度与神经系统并发症的发展有关，应调整通过氧合器的每分钟通气量，以避免大多数患者在ECMO的前24小时内PaCO2下降20mmHg/h。同样地，血液、泵、管路和膜的表面之间的相互作用会产生血液损伤，增加炎症反应并激活相关的凝血和纤溶途径。每天监测血小板计数、纤维蛋白原、抗凝水平和其他参数的目的是识别凝血、出血和溶血等并发症的发生，以及改变部分回路的必要性。此外，低流量ECMO或ECCO2R更容易发生血栓和溶血。凝血风险与设备类型、体外血流量和插管大小直接相关。最后，由于严重疾病、导管留置和长期住院，ECLS人群特别容易获得院内感染。因为体外循环会使抗菌药物的药代动力学发生变化，所以ECLS期间的感染管理更具挑战性。图3.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）ECMO临床处理及日常监测

ECMO组织、长期研究结果和伦理问题

国际ELSO注册管理机构的一项分析报告称，较高的年度ECMO量和较低的校正病例混杂因素后的ECMO死亡率相关。一个国际专家组的文件主张在ECMO转诊中心周围建立区域和区域间的ECMO医院网络，用移动式ECMO装置来抢救最严重的病人。接受ECMO支持的患者通常会延长ICU和住院时间，这可能会导致肺功能、生活质量和心理状况恶化。但是，对于ARDS的ECMO术后的长期预后尚未得到充分评估。CESAR试验的ECMO组患者和12例甲型流感（H1N1）ECMO治疗组患者与常规治疗的ARDS患者相比，具有同等的或者更好的健康的生活质量。84名六个月后的幸存者报告了身体和情绪相关的持续性困难，报告了焦虑、抑郁或创伤后应激综合征症状，分别为34%、25%和16%。

VV-ECMO与复杂的伦理困境相关，特别是在患者不太可能恢复到足够程度从而过渡到常规机械通气，同时也不适合肺移植的情况下。在这些情况下，关于继续或撤除ECMO的标准没有严格制定，并且可能因护理人员、ECMO中心和国家不同而异。在最近一项对来自6大洲39个国家的名医生的调查中发现，这些决定在很大程度上取决于医务人员是否知道患者或委托人的期望、患者意识水平以及“无能为力”的临床状况。使用预测生存模型来权衡ECMO的潜在益处和风险，并在ECMO启动前围绕ECMO的益处和局限性进行改善医患沟通至关重要。建议与患者和家属就ECMO的临终决定进行共同沟通。

未来的挑战：研究议程

EOLIA试验用了5.5年的时间来招募名患者。考虑到各种障碍，进行一项将ECMO与常规机械通气管理进行比较的新的随机对照试验十分困难。现在的主要问题是：“如何提供更好的ECMO治疗？”。ECMO期间机械通气的管理值得进一步研究。为明确管理策略的影响，需要进行相关研究，例如大幅度降低机械通气强度、频繁使用俯卧位通气、密切控制呼吸驱动、无创机械通气的ECMO等策略。需要更多的工作来减轻ECMO引起的凝血疾病和相关出血，对于ECCO2R而言尤其重要。通过改进生物相容性材料，以减少出血或血栓的不良事件；泵的技术上最大程度的减少剪切应力和溶血，尤其是在低流量下。除安全性外，“超”保护性通气的益处程度仍有待证实，迫切需要大型临床试验来研究ECCO2R对ARDS预后的影响（表2）。此外，未来的研究应侧重于选择最有可能从体外支持中获益的患者。结论虽然VV-ECMO现在是一种安全可行的治疗重症ARDS的策略，但它不应替代已被证实的常规ARDS管理。因此，除非有禁忌症或技术上不可行，重症ARDS患者的初始治疗应始终包括肺保护性通气和俯卧位通气。该领域未来的努力应集中在改善ECMO治疗，以及研究以患者为中心的ECCO2R。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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