苯丙胺及人工合成卡西酮浴盐中毒

前期回顾：成人阿片中毒

总结与推荐

交感神经过度兴奋的体征和激越谵妄是传统苯丙胺和合成卡西酮中毒最密切相关的临床特征。这些体征包括心动过速、高血压、过热、出汗和瞳孔散大。精神状态的改变可包括焦虑、激越状态、暴力行为和癫痫发作。传统的苯丙胺包括麻黄碱、麻黄、卡塔叶和丙己君。作用持续时间较长是过量使用合成卡西酮最具鉴别性的特征。

合成卡西酮中毒可产生显著的神经精神综合征，其症状和体征包括激越状态、好斗、幻觉、偏执、意识模糊、肌阵挛，极少病例还会有癫痫发作。大量使用传统苯丙胺的患者可发生一种相似的综合征。

许多苯丙胺类物质在常规尿液药物检测中呈现阳性，但也有许多物质可造成假阳性结果，包括含有伪麻黄碱的感冒药。常规尿液药物检查无法检测到新型合成卡西酮。

苯丙胺和合成卡西酮中毒是一个临床诊断。血清药物浓度的临床价值有限。诊断通常基于药物滥用病史及与过量使用这些药物相符的临床特征（主要是拟交感神经综合征的症状和体征）。对于任何不明原因的激越谵妄病例，都应考虑到苯丙胺或合成卡西酮中毒。

苯丙胺和合成卡西酮中毒的鉴别诊断包括其他兴奋剂（如可卡因、甲苯丙胺）、致幻药（如麦角二乙胺（LSD））和抗胆碱能药引起的中毒，还包括镇静催眠药、乙醇或苯二氮卓类引起的戒断综合征，以及许多可引起激越谵妄的内科疾病，如甲状腺毒症和热射病。

控制激越状态和其他交感神经过度兴奋的体征是临床医生处理苯丙胺或合成卡西酮中毒患者时面临的主要问题。我们建议将苯二氮卓类作为传统苯丙胺或合成卡西酮中毒导致的精神运动性激越的一线治疗药物。对于出现显著激越状态的患者，静脉给予10mg地西泮是合理的起始剂量。可每3-5分钟重复给予初始剂量或1/2初始剂量，直至激越状态得到控制。有时可能需要给予较大累积剂的苯二氮卓类。对于苯丙胺中毒引起的急性精神运动性激越患者，给予补液和营养支持也很重要。

苯丙胺或合成卡西酮中毒的其他可能需要治疗干预的潜在并发症包括：电解质异常、横纹肌溶解、急性肾损伤、癫痫发作、脑卒中和脑内出血。

详细内容

苯丙胺最初以硫酸苯丙胺吸入剂的形式作为一种鼻部减充血剂出现，随后被军队用于提高战斗疲劳部队的觉醒度。在20世纪50年代，它成为颇受人们欢迎的减肥药，随后不久便成为流行的滥用成瘾物质。硫酸苯丙胺及其他兴奋药在美国有很长的滥用史。卡西酮为β-酮苯丙胺类似物。这种新合成卡西酮类（浴盐）的滥用于年出现在欧洲，并于年传播至美国；这些药物在美国最初以“浴盐”或“植物养料”销售，以避免美国滥用物质管理法（ControlledSubstancesAct）的限制。

苯乙胺类（包括传统苯丙胺类和新的合成化合物）具有多种共同的药物效应动力学特性。苯丙胺类的急性作用（包括高觉醒度、高血压、心动过速、瞳孔散大及出汗）主要源于对α和β肾上腺素能受体的刺激。这些症状都是拟交感神经毒性综合征的一部分。

苯乙胺类药物可引起神经递质（如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素）释放，也可抑制其再摄取。部分药物引起中枢轴突释放5-羟色胺，而部分药物为5-羟色胺受体激动剂。药物过量所致的精神病性症状源于多巴胺和5-羟色胺过量。环替代和其他“设计”修饰已产生了各种不同的精神活性特征。更强的5-羟色胺2A受体激动作用似乎增强了致幻特性。

对许多合成卡西酮类作用机制的理解较为有限，包括但不限于：3,4-亚甲二氧基甲卡西酮和吡咯戊酮能够抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，而几乎没有5-羟色胺作用；4-甲基甲卡西酮主要抑制多巴胺的再摄取。已有报道称其中一些化合物会对肝细胞产生细胞毒性。

合成卡西酮是在巧茶（Cathaedulis）中发现的一种天然物质的类似物。甲卡西酮是另一种合成卡西酮，它在20世纪90年代在前苏联、东欧和美国被广泛滥用，已在世界范围内被禁用。滥用暴发中最常见的卡西酮类包括4-甲基甲卡西酮、亚甲基二氧吡咯戊酮（methylenedioxypyrovalerone,MDPV）、4-甲氧基甲卡西酮、3,4-亚甲二氧基甲卡西酮和4-氟甲卡西酮。在英国，研究者对24种“合法兴奋”制品的分析发现了4-氟甲卡西酮、MDPV和1-(3,4–亚甲二氧基苯基)-2-(甲氨基)戊-1-1(β-酮-甲基苯并二氧基戊胺,2)及3,4-亚甲基二氧基-α-吡咯烷基丁酰苯(3,4-methlenedioxy-alpha-pyrrolidinobutyrophenone,MDPBP)。

多种合成卡西酮类的认识有限，但基于其与其他苯丙胺类的结构相似性，估计这些药物也有相似的特征。苯丙胺类是亲脂性化合物，可轻易穿过血-脑屏障。这使得药物在被注射、吸入或鼻吸后可迅速起效，口服摄入后约2小时达到峰浓度。卡西酮在口服后约1小时达到峰浓度。苯丙胺的分布容积较大(约3-6L/kg)。各种药物的半衰期相差很大，范围为3-24小时，但也可能超过30小时，因为尿液pH值对消除的影响极大。

苯丙胺类通过若干肝脏途径代谢，主要通过肾脏消除。卡西酮类一般通过去甲基作用代谢，然后发生葡萄糖醛酸化和硫酸盐化作用，其代谢产物主要随尿液和胆汁排泻。苯丙胺类的相对碱性使其易于随酸性尿液介质排泄，但人为采取措施以进一步酸化尿液会引起不可接受的风险，所以并不推荐这种做法。

交感神经过度兴奋或激越谵妄的体征是苯丙胺和合成卡西酮中毒最常见的临床特征。这些体征包括心动过速、高血压、过热、出汗和瞳孔散大。精神状态的改变可包括焦虑、激越状态、暴力行为和癫痫发作。继发性并发症可累及肾脏、骨骼肌肉和胃肠道系统。苯丙胺毒性相关死亡的最常见原因为心律失常、高热和脑出血。

未使用过苯丙胺的使用者可能在1mg/kg的剂量时就出现毒性，但长期滥用者可耐受的剂量要高得多。剂量为1.3mg/kg的甲苯丙胺具有致死性。新型合成卡西酮类的中毒剂量尚未确定。

苯丙胺类中毒会引起心动过速和高血压。激越状态可导致过热。除了心动过速和高血压以外，苯丙胺和合成卡西酮中毒还可引起胸痛与心悸，也有心肌炎的报道。合成卡西酮类中毒会产生一种显著的神经精神综合征，其症状和体征可包括激越状态（约82%）、好斗（约57%）、幻觉（约40%）、偏执（约36%）、意识模糊（约34%）和肌阵挛（约19%），还有极少数病例出现癫痫发作。当患者出现妄想时，可能发生自我伤害和暴力伤害他人。神经精神症状可能持续较长时间；MDPV中毒引起的中枢神经系统刺激持续大约48小时。典型苯丙胺类中毒可能产生相似的CNS作用，但是极端神经精神症状及体征（可发生于使用单次剂量合成卡西酮后）一般仅在大量使用典型苯丙胺之后才发生。已有报道称4-甲基甲卡西酮滥用后出现了极其严重的低钠血症，这种低钠血症导致了精神状态改变、颅内压升高和脑水肿。尚不清楚其机制，但可能类似于MDMA（摇头丸）。苯丙胺中毒经常引起反射亢进，任何苯丙胺过量使用都可引起持续性肌阵挛和震颤，可促进横纹肌溶解。注射苯丙胺会导致广泛的蜂窝织炎、脓肿形成和坏死性筋膜炎，可导致截肢。已有滥用合成卡西酮类后出现有急性肾小管坏死证据的急性肾损伤的报道。损伤可能与肾血管痉挛导致肾脏缺血有关。肾损伤可并发横纹肌溶解，后者可出现于任何一种苯丙胺中毒。苯丙胺中毒之后可能发生低钾血症、低钠血症、高镁血症和阴离子间隙增高型酸中毒。

中毒患者的常规实验室评估应包括以下几点：指尖血糖，以排除低血糖引起了精神状态改变；对乙酰氨基酚和水杨酸盐的水平，以排除这些常见的共摄入物；心电图，以排除影响QRS或QTc间期的药物所致传导系统中毒，还可发现苯丙胺中毒患者的心肌缺血体征；育龄女性应接受妊娠试验；对于所有出现激越谵妄的患者，均应怀疑有明显毒性，明显毒性通常伴有横纹肌溶解、过热、酸中毒和低血容量。临床医生还应对此类患者进行基础血清电解质，肌酸激酶和尿肌红蛋白，以评估是否出现横纹肌溶解；血清肌酐，以评估是否出现肾损伤；血清氨基转移酶浓度，以评估是否出现肝损伤；凝血检查，以评估是否出现弥散性血管内凝血。根据临床情况，可能还需要进行其他检查。例如，患者出现持续性癫痫发作、难治性谵妄、局灶性神经系统发现或头部创伤体征时，应进行头部CT扫描。

尽管常规尿液药物筛查可能提示特定的药物种类过量，但临床医生不应依赖于这项检查来做出诊断。许多苯丙胺类在常规尿液药物检测中呈阳性，但很多物质可造成假阳性结果，包括含有伪麻黄碱的感冒药、抗帕金森药司来吉兰及抗抑郁药安非他酮。大多数新型合成卡西酮类和类似的“合法兴奋”化合物不能被常规的尿液药物检查检测出。虽然某些实验室已成功地应用气相色谱法和质谱法检测出合成卡西酮化合物，但这些检测并非常规可用，对中毒患者的急性治疗一般没有帮助。因此，除非因法律原因，通常不会进行这种检测。

苯丙胺和合成卡西酮毒性是一种临床诊断。很少能够及时得到血清药物浓度，因此其临床用途有限。诊断通常基于滥用病史和与这些成瘾物质过量使用相一致的临床特征。对于任何不明病因的激越谵妄病例，均应考虑到苯丙胺或某种合成卡西酮中毒。新型合成卡西酮类与传统苯丙胺有所区别，前者引起的症状和体征常会持续多个小时，有时可达数日之久。在严重情况下，精神病性发现和运动障碍可持续数日至数周。

苯丙胺和新型合成卡西酮类可引起拟交感神经综合征，其特征可为单纯的肾上腺素能刺激，也可表现为兴奋和致幻作用的混合特征。作用持续时间较长是过量使用合成卡西酮最具有鉴别性的特征。在许多关于“浴盐”的病例报道中，激越谵妄和精神病性特征可持续数日至数周。对于任何出现这种持续性症状的病例，都应考虑这些化合物为可能的原因。精神病性症状为苯丙胺滥用的常见表现，而癫痫发作和胸痛更常见于单纯的兴奋剂。单纯的致幻药一般不会引起肾上腺素能刺激，因此心动过速、高血压、过热和出汗这些体征不是其显著表现。抗胆碱能药物中毒具有一些类似于苯丙胺中毒的特征，但不会出现出汗、瞳孔扩大和皮肤潮红，这有助于将这种综合征与其他相鉴别。戒断综合征，尤其是戒断镇静催眠药、戒断乙醇和戒断苯二氮卓类药物，可产生类似于苯丙胺和合成卡西酮毒性的症状和体征。戒断综合征的诊断较为困难，需要有长期滥用后停用的病史。给予合适的治疗一般可改善或消除戒断症状。

甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、热射病和偏执型精神分裂症为非中毒性疾病，其表现可类似于急性苯丙胺和合成卡西酮中毒的某些方面，但每一种疾病都有能帮助鉴别的表现。甲状腺毒症患者常表现为眼睑回缩和移动滞缓、近端肌无力和可触及的甲状腺肿。嗜铬细胞瘤常引起间歇性高血压、头痛和出汗。热射病通常发生于炎热、潮湿的环境中，可出现于劳力之后，或发生于失能、高龄或药物导致体温调节受损的患者中。偏执型精神分裂症患者通常有既往精神病病史并且对治疗有反应。

对于处理苯丙胺或合成卡西酮中毒患者的临床医生，重要问题是控制激越状态和其他交感神经过度兴奋的体征。对于因这些药物急性中毒而就诊的患者，临床医生还应评估其水合情况和营养状况。许多患者会存在较长的滥用史，如果没有在其病程早期给予足够的补液和恰当的营养支持，则会有急性失代偿的风险。

因苯丙胺或合成卡西酮中毒而出现激越谵妄的患者需要积极治疗，这可能需要保护患者的气道。有难治性激越状态或失去保护性气道反射的患者可能需要保护气道。当对苯丙胺中毒所致激越谵妄患者行快速诱导插管时，通常最好避免将氯胺酮作为诱导剂，因该药有分离镇静作用。丙泊酚、咪达唑仑和依托咪酯都是合理的诱导剂。

胃肠道去污染的有效性与给予的时机和途径有关。活性炭和洗胃通常没有什么作用，除非患者经口摄入了大剂量的苯丙胺，且在摄入后1小时内就诊。从实践的角度，我们仅将胃肠道去污染用于大剂量摄入的罕见情况，如在发生明显吸收之前赶来就诊的体内藏毒者。这类情况下，去污染的潜在益处超过风险。

因苯丙胺中毒而出现激越状态或暴力行为的患者会对其自身和医护人员带来危险。若不立即采取措施控制患者，患者可发生急性失代偿。当等待实验室检查结果或其他关于药物暴露的确认信息时，不应当延迟控制激越行为的努力。

治疗精神运动性激越的一线治疗包括静脉给予苯二氮卓类。对于有显著激越状态的患者，静脉给予起始剂量为2mg劳拉西泮或10mg地西泮是合理的。可每3-5分钟重复给予初始剂量或1/2初始剂量，直至激越状态得到控制。可能需要给予较大的苯二氮卓类累积剂量(数百毫克)，应先尝试这种方法，无效的话才放弃该疗法。监测患者是否出现呼吸抑制和低血压。若无法进行静脉给药，可肌内注射劳拉西泮，但其峰值效应通常会延迟(10-20分钟)。该方法类似于单纯的兴奋剂(如，可卡因和甲苯丙胺)过量时的治疗。

针对激越状态患者的反应应该考虑其临床表现的严重程度，但在处理重度激越状态患者时，最初通常需要采用物理控制联合化学镇静。获得化学镇静后应尽快去除物理约束，以避免过热和用力过度引发的并发症。低血容量常会伴随激越谵妄，因此对于出现容量不足体征的患者，应快速静脉给予等渗晶体液进行液体复苏。

尽管已建议将苯丁酮类（如氟哌啶醇）和第二代抗精神病药（如齐拉西酮）用于治疗拟交感神经物质摄入，但尚无对照研究评估它们对合成卡西酮中毒的安全性和有效性。因为这些药物会干扰散热、降低癫痫发作的阈值及可能延长QTc间期，所以我们建议不将其作为苯丙胺或合成卡西酮中毒情况下精神运动性激越的一线治疗药物。

不受控制的激越状态和过度的肌肉活动会产生热量并引起过热（体温≥41.1°C）。对于激越性过热患者，可能需要应用苯二氮卓类进行积极镇静，并且很可能需要进行神经肌肉麻痹。处理方法与甲苯丙胺中毒后出现过热时的治疗相同。可能有必要采取辅助措施（如冰袋和蒸发降温）以预防严重过热相关的死亡。

苯丙胺中毒引起的高血压通常可通过应用苯二氮卓类（用于治疗精神运动性激越）得到较好的控制。如果应用镇静剂进行积极治疗也难以控制高血压，则可能需要静脉给予抗高血压药物治疗，如硝普钠或酚妥拉明。

拟交感神经药物（如苯丙胺或甲苯丙胺）中毒可引起高肾上腺素状态，伴α和β肾上腺素张力增加。虽然大多数已发表的关于β受体阻滞剂治疗拟交感神经药物中毒的相关经验仅针对可卡因，但考虑到无拮抗的α-肾上腺素能血管收缩风险，我们也建议在其他拟交感神经药物引起急性中毒时应谨慎使用β受体阻滞剂。我们认为对于出现急性拟交感神经药物中毒所致心血管并发症的患者，最佳治疗应是首先减少CNS儿茶酚胺释放，而不是对已释放的儿茶酚胺进行外周拮抗，而且我们认为苯二氮卓类药物对这方面有确证的作用。

对于苯丙胺或合成卡西酮中毒患者，要优先预防和控制癫痫发作。应监测血清电解质和血糖，必要时予以补充。单纯性癫痫发作采用标准方法进行治疗。苯二氮卓类是初始治疗的首选药物。若出现多次癫痫发作或癫痫活动的持续时间较久，则提示应寻找苯丙胺中毒以外的其他病因（如颅内出血、低钠血症和低血糖）。

所有因苯丙胺或合成卡西酮中毒而出现激越谵妄的患者均应接受观察，直至不再出现症状且已排除横纹肌溶解。具有持续性精神病性表现或其他令人担心的临床表现的患者需住院治疗。

急性使用和长期使用苯丙胺和合成卡西酮类均会产生许多潜在并发症，几乎涉及每个器官系统。

横纹肌溶解是使用这些物质时经常出现的并发症，尤其是在出现激越谵妄的情况下。横纹肌溶解可能导致液体和电解质异常、代谢性酸中毒、急性肾损伤、骨筋膜室综合征和弥散性血管内凝血。心肌病在长期苯丙胺滥用者中已有充分的报道。其病理生理学机制涉及反复的交感神经刺激，可能类似于嗜铬细胞瘤中所见的心肌病。心脏瓣膜病是苯丙胺滥用的常见并发症。瓣膜功能不全可能与这些药物的直接5-羟色胺能作用有关，正如20世纪90年代晚期食欲抑制剂相关病例中所假设的机制。主动脉破裂或夹层形成引起的瓣膜功能不全很可能归因于血管痉挛性作用和高血压作用。注射吸毒患者中，发生心内膜炎的可能性始终是一个需要







































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