小儿先天性代谢缺陷病的识别

　　小儿先天性代谢缺陷病（InbornErrorofMetabolism,IEM）在儿科疾病谱中虽然并不多见，但也绝不少见，是儿科中疾病种类最为繁多的一类疾病，而且往往由于病情重、病种多、知晓率低、诊治条件要求高，而成为最经常漏诊误诊的儿科疾病。因此，作为一名儿科医生，有必要对这一类疾病有初步的认识，以免漏诊、误诊和延误病情。在我国每年多万的出生人口中，约有40-50万的儿童患有先天性代谢缺陷病，给患儿家庭和社会带来了巨大的伤害[1]。据江剑辉等[2]对福建和广东等沿海地区9种常见的先天性代谢缺陷病进行新生儿筛查发病率高达17.89%。这9种（类）疾病分别是α地中海贫血、β地中海贫血、6-磷酸葡萄糖酶缺乏症（G6PD，又称蚕豆病）、听力障碍、MS-MS(串联质谱)筛查、先天性甲状腺功能低下（Congenitalhypothyroidism，CH）、先天性肾上腺皮质增生症（Congenitaladrenalhyperplasia，CAH）、苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）、半乳酸血症等。广州市年4月-年12月筛查新生儿万人，其中甲低（CH）例、PKU57例、G6PD6万人，总发病率：4.24%[1]。遗传代谢性静往往缺乏特异的临床表现，多在新生儿起病，可由饮食、环境、应激等因素诱发，起病急骤、进展迅速，对神经系统均有不同程度的损害，如果不能及时诊治，多数在短期内死亡，幸存者也会有生长发育落后、惊厥、严重智力低下、残疾等后遗症。

　　先天性代谢缺陷病是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一些列临床症状的一组疾病。自年Garrod提出IEM概念以来，迄今发现的IEM已有余种。IEM多为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传、X或Y连锁伴性遗传和线粒体遗传[3]。

　　IEM按其所涉及的代谢底物异常可分为[4]：糖代谢病（如半乳糖血症、糖尿病、果糖不耐受、先天性乳酸酸中毒、G6PD等）、氨基酸病（如PKU、枫糖尿病、同型半胱氨酸尿症、色氨酸转运异常等）、尿素循环障碍病（如各型先天性高氨血症）、有机酸尿症（如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、多重脱羧酶缺乏、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏等）、溶酶体病（如脂质沉积症、粘多糖病、糖原累积病等）、过氧化物酶体病（如肾上腺脑白质营养不良、Zellweger病等）、线粒体病（如线粒体脑肌病、高乳酸血症等）、金属代谢病（如肝豆状核变性、Menkes病等）、嘌呤代谢病（如Lesch-Nyhan综合征）和其他（如内分泌、胆红素、红细胞代谢异常等）。

　　由于IEM的临床特征常常缺乏特异性，只有极少数疾病有典型的临床特征，因此IEM在临床上应做为一种排他性诊断的疾病，即首先排除现有已知常见疾病再考虑IEM的可能。对于临床疑难杂症，应该注重病史的询问，应该详细询问疾病的发生发展、有无家族史等。病史和家族史应注意：家族中有无亲属有相似的症状或者疾病；有无智力低下、残疾或夭折；先证者有无智力低下、惊厥发作等神经系统变性症状，但是不伴有明显畸形（如伴有明显畸形则可以考虑为染色体病）；婴儿期或新生儿期有反复发作的急性代谢性脑病。值得注意的是，IEM多数为染色体隐性遗传病，因此先证者也可以没有家族阳性病史。

　　IEM常常累及多个系统，临床表现为多系统功能紊乱，其中神经系统累及是最常见的，多数的IEM均有不同程度的神经系统表现。IEM缺乏特异的临床表现，如果出现以下情况提示IEM可能：（1）神经系统异常：主要表现为智力低下、惊厥发作。也可以表现为肢体偏瘫、截瘫、肌张力增高或减低、肌力低下、嗜睡、昏迷、脑瘫、共济失调、锥体外系症状等；（2）特殊气味：PKU患儿的尿液和汗液常有鼠尿味、多重脱羧酶缺乏患儿有猫尿味、枫糖尿症患儿的尿液有枫糖味道、异戊酸血症患有汗脚气味等；（3）病情：大多数病情重，进展快，死亡率高；（4）无法解释的持续性代谢性酸中毒或高乳酸血症（持续增高超过3mmol/l），伴或不伴有血尿酮体增高，提示有机酸代谢病、氨基酸病、糖代谢病的可能；（5）顽固性低血糖；（6）严重呕吐：常与进食蛋白质有关，提示枫糖尿病、有机酸代谢病、尿素循环障碍等可能；（7）不明原因的肝功能异常或者肝脾肿大：见于溶酶体贮积病如戈谢病、糖原累积病、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂贮积症、肝豆状核变性等；（8）体形和容貌：许多IEM表现为身材矮小，部分患儿甚至面容丑陋，例如粘多糖病患儿。另一些患儿表现为四肢细小、眼距宽、嘴唇薄、目光呆滞或者斜视、通贯掌等；（9）眼部异常：如角膜混浊、白内障、青光眼、晶体半脱位、眼底黄斑部樱桃红点等；（10）皮肤和毛发：皮肤色素减少或加深、脱发、皮肤血管角质瘤、皮下结节、角化过度、鱼鳞病；（11）耳聋。

　　IEM的临床表现可为急性严重症状甚至威胁生命，也可为慢性持续性损害或或慢性进行性加重或迟发性发作。根据不同的临床表现，我们选择不一样的检查诊断首段和干预方式。

　　（一）急性期实验室检查：急性期常做的检查主要包括血常规、尿常规（尤其是尿酮）、生化全套或急诊生化、血氨检查、血电解质、血气、血清乳酸丙酮酸检查、血糖尿糖、肌酸激酶、凝血功能检查等。以下重点讨论几个急诊常用的疑诊IEM的指标：

　　1、阴离子间隙（Aniongap，AG16）：阴离子间隙显著增加是IEM最显著的特征。临床上常常以AG16mmol/l作为判断是否有AG增高型代谢性酸中毒的界限。尽管AG16也可能由于休克、败血症、烧伤、肾功能不全、乳酸堆积、糖尿病酮症酸中毒、等等引起，但是根据病史、其他实验室检查和临床表现可以鉴别，排除上述情况后，应该考虑IEM的可能。不明原因的阴离子间隙增加，常常提示循环中有机代谢产物的堆积，而且这些有机代谢产物通常为未结合的有机酸如乳酸。

　　2、酮体：尿酮体和血清酮体具有显著的临床意义，特别是对于婴幼儿来说。当血糖不增高或禁食超过12h的情况下，尿酮和血清铜体显著增高的时候，要考虑IEM的可能。酮症酸中毒可能是IEM的并发症，如枫糖尿症、糖异生障碍疾病、特发性酮症性低血糖、糖原贮积病III型和IV型等。相反，尿酮体和血清酮体偏低见于长期饥饿、脂肪酸氧化障碍、高胰岛素血症和罕见的酮体合成障碍。因此，同时检查血清游离脂肪酸有利于鉴别这些疾病。高胰岛素血症时，血清游离脂肪酸降低，而脂肪酸氧化障碍和酮体合成障碍的时候，血清游离脂肪酸是显著增加的。

　　3、血氨：血氨增高，特别是没有合并急性肝功能异常，对IEM具有显著的指示意义。血氨水平不同年龄是不一样的，例如正常早产儿血氨可以高达μM/L，而晚期婴儿和成人大于50μM/L都提示异常。由于任何原因导致的肝功能衰竭都可能导致血氨增加，因此诊断IEM的时候还应该结合出生史和其他实验室检查。但是，一些IEM就是以急性肝功能损伤所致的高血氨为始发表现，最常见的是尿素循环障碍、有机酸血症（特别是丙酸血症、甲基丙二酸血症）。由于肝功能异常也可能是由血氨升高导致的，因此肝功能异常不能排除IEM的可能。

　　4、肌酸激酶：肌酸激酶显著增加而排除原有肌营养不良则高度怀疑有IEM的可能，例如肌病或心肌病（长链和极长链脂肪酸缺陷、肉碱循环和转运障碍、氧化呼吸链电荷转运障碍和糖原贮积病III型和IV型）。这种情况下，应该让患者避免运动，因为肌酸激酶增高有可能是由于横纹肌溶解症和不明原因性低血糖引起，运动会增加休克和猝死的风险。

　　（二）亚急性和慢性实验室检查：血浆氨基酸检查、血浆酰基肉碱分析、尿有机酸分析（尿GC-MS分析）、尿酰基甘氨酸分析、血浆左旋肉碱、尿粘多糖定性和定量测定、24h尿酮、尿香草扁桃酸、尿β2-微球蛋白、血极长链脂肪酸分析、血乳酸/丙酮酸比值，各种代谢酶测定和基因突变分析等。其中酶学测定和突变基因分析是确诊IEM的主要手段。由于各种IEM的差异巨大，因此对于亚急性和慢性的IEM的确诊需要专科医生进行评估和分析才能确诊。以广州市妇女儿童中心内分泌代谢科实验室为例，可以测定的酶有数十种和上百种的基因测定，种类繁多，临床意义也各不相同，因此需要专科医生进行分析和评估再决定做进一步检查或许比较合理。以下主要介绍IEM的几个筛查指标：

　　1、血、尿液氨基酸分析：血浆氨基酸升高主要见于原发性氨基酸代谢障碍性疾病（如PKU、瓜氨酸血症等氨基酸病）。此外，还见于尿素循环障碍和有机酸尿症。尿液氨基酸增高主要用于诊断原发或继发性肾脏氨基酸转运障碍性疾病（如Fanconi综合征、胱氨酸尿症等）。值得注意的是，有些氨基酸代谢障碍主要表现为脑脊液氨基酸水平异常增高，如甘氨酸脑病，这时候应该抽取脑脊液进行氨基酸测定。

　　2、尿有机酸分析：尿液有机酸分析可以用于筛查一大类IEM，具有广谱筛查意义。尿有机酸分析用于筛查氨基酸、嘌呤、嘧啶和脂肪酸代谢障碍性疾病。

　　3、血酰基肉碱分析：血酰基肉碱分析用于发现C2-C18的特定长度的酰基肉碱异常，也可用于筛查脂肪酸β氧化障碍和一些有机酸代谢障碍性疾病。酰基肉碱异常性疾病包括中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏（C6、C8、C10：1酰基肉碱）、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏（C16、C18）、左旋肉碱棕榈酰转移酶II缺乏、左旋肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏、丙酸血症（C3）、异戊酸血症（C3）。其他酰基肉碱分析常常需要结合血氨基酸、尿有机酸和总酰基肉碱分析。血酰基肉碱分析常常用于IEM的筛查，以早期识别和诊治脂肪酸氧化障碍和有机酸代谢障碍疾病。

　　（三）肝功能异常和肝脾肿大[5]：

　　1、引起肝酶升高为主的：有机酸尿症、尿素循环障碍或脂肪酸代谢障碍，常伴神经系统症状体征。

　　2、引起黄疸的：NICCD、家族性胆汁淤积症、肝豆状核变性。

　　3、引起明显肝脏肿大的：肝糖原累积病。

　　4、引起明显肝脾肿大：戈谢病、尼曼匹克病、粘多糖病。

　　（四）影像学[6]：IEM的影像学检查特别是头颅CT和MRI常常具有典型的特征。代谢性脑病累及头颅时，影像学常常呈现对称性病变，这是IEM的重要特征。临床上特别是当患儿表现头大或者头小、肌张力增高或减低、发育迟缓或发育倒退、合并视听障碍的时候考虑IEM累及神经系统，应该考虑做头颅MRI。代谢性脑病常常表现为脑白质受累、深部灰质核团或皮层受累、基底节合并白质病变、脑萎缩。其读片思路应该为首发部位和发展方向→特殊结构受累（丘脑、基底节、胼胝体、皮质脊髓束）→CT钙化→特殊病变方式（囊变等）→伴发结构异常（巨头、小头及其他畸形）。头颅MRI对代谢性疾病具有重要的提示意义，例如对称性中央脑白质结构受累提示X-连锁ALD、Merosin缺陷型先天性肌营养不良症、枫糖尿病、粘多糖病、PKU等；而脑白质和灰质同时受累的疾病有Krabbe病、GM1、GM2神经苷脂沉积症、线粒体病、有机酸或氨基酸血/尿症等。

　　遗传代谢性疾病的治疗目标为纠正代谢缺陷及其引发的病理生理改变,主要手段包括饮食限制、药物干预和其他代谢调控等。治疗处理的原则包括控制毒性代谢产物蓄积、替代终末代谢产物、辅助因子替代治疗、骨髓移植、器官移植、基因转移治疗和对症支持处理等几个方面。近年来随着检测分析技术的提高,使许多遗传代谢性疾病能够获得迅速和准确的诊断,从而使早期治疗干预成为可能。随着对疾病发生机制和病理生理过程的深入认识,新的治疗途径亦在不断开发中。

　　迄今多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法,但通过相应的支持或对症治疗许多疾患可得到有效控制。如PKU、G6PD等通过有效的疾病管理可以达到和正常人一样的健康状态。对于临床上高度怀疑IEM，特别是急性期病人，应该立即采取针对疾病的支持治疗，并及时完成相关检查。

　　由于IEM的治疗相对困难，且及时可以治疗和控制的疾病常常需要终身干预，引起IEM的预防和产前诊断显得尤为重要。首先，应该提高遗传咨询的知晓率和参与度，避免近亲结婚，以减少染色体隐性遗传病的出生。其次，严重的染色体显性遗传的病人应该要节育或绝育。再次，家族中有IEM可能的孕妇应该进行产前遗传咨询和产前诊断，对于产前诊断阳性的应给予终止妊娠，减少IEM的出生。IEM的产前诊断包括代谢产物检测、酶学分析、基因分析等。另外，应该提倡广泛开展IEM的新生儿筛查。最后，如果IEM已经出生，应该早期诊断并及时干预治疗，以免产生严重的后遗症发生。

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